Kurkumiini kriittisesti sairailla sepsispotilailla

Sepsis on monimutkainen, sääntelemätön isäntävaste infektiolle, jolle on ominaista systemaattinen tulehdus, immuniteetin toimintahäiriö, endoteelivaurio, oksidatiivinen stressi, mikrokierron muutokset ja myöhemmät elintoimintahäiriöt. Vaikka noudatetaan ohjeistettuun hoitoon perustuvia hoitomenetelmiä, mukaan lukien varhainen antimikrobinen hoito, hemodynaaminen optimointi ja elinten tuki, sepsis on edelleen yhteydessä korkeaan sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. Yhä enemmän näyttöä viittaa siihen, että sekä hyperinflammatoriset että myöhemmät immunosupressiiviset vaiheet vaikuttavat haitallisiin lopputuloksiin, korostaen tarpeita adjunktiivisille immunomodulaatorisille hoidoille. Kurkumiini on bioaktiivinen polyfenoli, joka on peräisin Curcuma longasta, ja sillä on esikliinisissä malleissa osoitettu olevan tulehdusta hillitseviä, antioksidanttisia ja immunomodulaatorisia ominaisuuksia. Kurkumiinilla on osoitettu säätelevän useita solunsisäisiä signalointireittejä, jotka liittyvät sepsiksen patofysiologiaan, mukaan lukien NF-κB-aktivaation estäminen, proinflammatoristen sytokiinien (esim. TNF-α, IL-1β, IL-6) alentaminen, oksidatiivisen stressin vähentäminen Nrf2-aktivaation kautta ja Toll-like-reseptorien signaloinnin säätely. Lisäksi kurkumiini voi vaikuttaa endoteelin toimintaan, mitokondrioiden homeostaasiin ja apoptosireitteihin. Kriittisesti sairailla septisillä potilailla kliiniset tiedot kuitenkin pysyvät rajallisina, ja vankkoja satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia puuttuu. Tämä tutkimus on suunniteltu prospektiiviseksi, satunnaistetuksi, kaksoissokkokontrolloiduksi kliiniseksi tutkimukseksi, joka toteutetaan kriittisesti sairailla aikuispotilailla, joilla on diagnosoitu sepsis ja jotka on otettu Antiguo Hospital Civil de Guadalajara "Fray Antonio Alcalde" -sairaalaan Guadalajarassa, Meksikossa. Päätavoitteena on arvioida, moduloi adjunktiivinen annostelu kurkumiinin biohajoavalla muodolla, standardisepsiksen hoidon lisäksi, suotuisasti systemaattista tulehdusta ja elintoimintahäiriöitä. Osallistujat jaetaan satunnaisesti 1:1-suhteella saamaan joko kurkumiinia tai vastaavaa lumelääkettä. Satunnaistaminen suoritetaan tietokoneella luodulla sekvenssillä allokointipiilolla peräkkäin numeroitujen, läpinäkymättömien, sinetöityjen säiliöiden kautta, jotka on valmistettu henkilökunnan toimesta, joka ei ole mukana potilaan hoidossa tai lopputulosten arvioinnissa. Sokkoutus säilytetään osallistujille, hoitaville lääkäreille, tutkijoille, laboratoriohenkilökunnalle ja tietojen analyytikoille. Tutkimustuote ja lumelääke ovat identtisiä ulkonäössä, pakkauksessa ja annosteluaikataulussa. Kaikki osallistujat saavat standardihoitoa sepsikselle laitoksen protokollien mukaisesti, jotka ovat linjassa kansainvälisten ohjeiden kanssa, mukaan lukien antimikrobinen hoito, nesteytys, vasopressori-tuki, hengitystuki, munuaisten korvaushoito ja muut elinten tukitoimenpiteet kliinisesti tarpeen mukaan. Interventio koostuu adjunktiivisesta annostelusta standardoidusta, parannetun biosaatavuuden muodosta kurkumiinista, joka annetaan enterisesti. Annossuunnittelu, annostelun kesto ja muodostusominaisuudet on ennalta määritelty protokollassa ja valittu perustuen aiempiin turvallisuustietoihin ja farmakokineettisiin näkökohtiin. Enterinen annostelu tapahtuu suun kautta tai ruokintaputken kautta potilaille, jotka saavat enteristä ravitsemusta. Hoito aloitetaan määritellyssä aikavälissä sepsiksen diagnostisten kriteerien täyttymisen ja ottoajan jälkeen. Interventioon sitoutuminen dokumentoidaan päivittäin. Kurkumiinilla tiedetään olevan rajoitettu biosaatavuus huonon imeytymisen, nopean aineenvaihdunnan ja systemaattisen poistumisen vuoksi. Siksi valittu muotoilu sisältää strategioita systemaattisen altistumisen parantamiseksi. Annossuunnittelu on suunniteltu ylläpitämään jatkuvia plasmapitoisuuksia alueilla, jotka liittyvät biologiseen aktiivisuuteen aiemmissa ihmistutkimuksissa, pysyen samalla vahvistettujen turvallisuusparametrien sisällä. Kliinisiä ja laboratoriotietoja kerätään alkuperäisessä ja ennalta määrätyissä ajankohdissa heidän oleskelunsa aikana. Tiedot sisältävät demografiset tiedot, komorbiditeetit, infektiolähde, hemodynaamiset parametrit, elinten tukitarpeet ja relevantit biokemialliset merkkiaineet. Tulehdus- ja immunologisia biomarkkereita mitataan validoitujen laboratoriomenetelmien avulla. Verinäytteet käsitellään standardoitujen protokollien mukaisesti varmistaakseen toistettavuuden ja minimoidakseen analyysia edeltävän vaihtelun. Haitalliset tapahtumat kirjataan ja luokitellaan vakavuuden ja yhteyden perusteella tutkimustuotteeseen. Erityistä huomiota kiinnitetään ruuansulatuskanavan sietämättömyyteen, hepatotoksisuuteen, verenvuotoriskiin ja allergisiin reaktioihin. Rutiinilaboratorioseuranta sisältää maksatoimintatestit ja hyytymisparametrit turvallisuuden varmistamiseksi. Intervention keskeyttämisen kriteerit sisältävät ennalta määritellyt turvallisuusraja-arvot tai hoitavan tiimin kliinisen arvion. Otoskoko lasketaan perustuen kliinisesti merkityksellisen eron havaitsemiseen ennalta määritetyissä biologisissa tai kliinisissä parametreissa ryhmien välillä, sopivalla voimalla ja kaksipuolisella alfatasolla. Laskelma sisältää arvioidun varianssin, joka on peräisin aiemmista tutkimuksista vastaavissa populaatioissa. Tilastollinen analyysi noudattaa intention-to-treat-periaatetta. Jatkuvia muuttujia arvioidaan normaalijakauman suhteen ja analysoidaan parametrisilla tai ei-parametrisilla testeillä tarpeen mukaan. Kategorisia muuttujia verrataan käyttäen khiin neliö- tai Fisherin tarkkaa testiä. Monimuuttuja-analyysejä suoritetaan mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten taustalla olevan sairauden vakavuuden, komorbiditeettien ja infektiolähteen, säätämiseksi. Tutkimusprotokolla on lähetetty ja hyväksytty laitoksen tutkimuseettiselle komitealle. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saadaan potilailta tai laillisilta edustajilta ennen osallistumista kansallisten (Meksikon) säädösten ja Helsingin julistuksen mukaisesti. Kriittisen sairauden kontekstissa varauksia on sisällytetty sijaisluvan suostumukseen, kun potilailla ei ole päätöksentekokykyä. Osallistujilla on oikeus peruuttaa osallistumisensa milloin tahansa vaikuttamatta heidän standardilääketieteelliseen hoitoonsa. Kurkumiinilla on vahvistettu turvallisuusprofiili aiemmissa ihmistutkimuksissa vastaavilla annoksilla, ja osallistumiseen liittyvä riski pidetään minimaalisena standardihoidon lisäksi. Mahdollinen hyöty sisältää parantuneen systemaattisen tulehduksen ja elintoiminnan säätelyn. Tämä tutkimus käsittelee tärkeän aukon sepsiksen tutkimuksessa arvioimalla monitavoitteista immunomodulaatorista yhdistettä tiukassa satunnaistetussa kontrolloidussa viitekehyksessä. Toisin kuin yksittäisen reitin biologiset aineet, jotka ovat historiallisesti epäonnistuneet sepsiksen kokeiluissa, kurkumiini vaikuttaa pleiotrooppisesti tulehdus-, oksidatiivisiin ja endoteelireitteihin, mikä voi olla edullista oireyhtymässä, jolle on ominaista monimutkainen immuniteetin toimintahäiriö. Jos adjunktiivinen kurkumiinihoito osoittaa biologista ja kliinistä hyötyä ilman lisääntyneitä haitallisia tapahtumia, se voi edustaa kustannustehokasta ja helposti saatavilla olevaa strategiaa resursseiltaan rajoitetuissa olosuhteissa. Lisäksi tämä tutkimus voi tarjota mekanistisia näkemyksiä isäntävasteen modulaatiosta sepsiksessä ja informoida tulevaa translatiivista tutkimusta.