Kurkumina u pacjentów w stanie krytycznym z sepsą

Posocznica (sepsa) jest złożoną, nieprawidłowo regulowaną odpowiedzią gospodarza na zakażenie, charakteryzującą się uogólnionym stanem zapalnym, dysfunkcją immunologiczną, uszkodzeniem śródbłonka, stresem oksydacyjnym, zaburzeniami mikrokrążenia oraz następczą dysfunkcją narządów. Mimo przestrzegania wytycznych postępowania, w tym wczesnej antybiotykoterapii, optymalizacji hemodynamicznej i wsparcia narządów, posocznica nadal wiąże się z wysoką zachorowalnością i śmiertelnością. Coraz więcej dowodów sugeruje, że zarówno faza nadmiernego stanu zapalnego, jak i późniejsza faza immunosupresji przyczyniają się do niekorzystnych wyników, co podkreśla potrzebę stosowania dodatkowych terapii immunomodulujących. Kurkumina jest bioaktywnym polifenolem pochodzącym z Curcuma longa (ostryż długi) i wykazała właściwości przeciwzapalne, przeciwutleniające i immunomodulujące w modelach przedklinicznych. Wykazano, że kurkumina moduluje wiele wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych zaangażowanych w patofizjologię posocznicy, w tym hamowanie aktywacji NF-κB, obniżanie poziomu cytokin prozapalnych (np. TNF-α, IL-1β, IL-6), łagodzenie stresu oksydacyjnego poprzez aktywację Nrf2 oraz modulację szlaków sygnałowych receptorów Toll-podobnych. Dodatkowo kurkumina może wpływać na funkcję śródbłonka, homeostazę mitochondrialną i szlaki apoptozy. Jednak dane kliniczne u krytycznie chorych pacjentów z posocznicą są nadal ograniczone, a brakuje solidnych randomizowanych badań kontrolowanych. Niniejsze badanie zostało zaprojektowane jako prospektywne, randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie kliniczne prowadzone u dorosłych pacjentów w stanie krytycznym z rozpoznaną posocznicą, przyjętych do Antiguo Hospital Civil de Guadalajara "Fray Antonio Alcalde" w Guadalajarze w Meksyku. Głównym celem jest ocena, czy dodatkowe podanie biodostępnej formulacji kurkuminy, oprócz standardowego postępowania w posocznicy, korzystnie moduluje ogólnoustrojowy stan zapalny i dysfunkcję narządów. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do otrzymywania kurkuminy lub dopasowanego placebo. Randomizacja zostanie przeprowadzona przy użyciu komputerowo generowanej sekwencji z ukryciem alokacji za pomocą kolejno ponumerowanych, nieprzezroczystych, zaklejonych pojemników przygotowanych przez personel niezaangażowany w opiekę nad pacjentem lub ocenę wyników. Zaślepienie będzie utrzymane dla uczestników, lekarzy prowadzących, badaczy, personelu laboratoryjnego i analityków danych. Produkt badany i placebo będą identyczne pod względem wyglądu, opakowania i harmonogramu podawania. Wszyscy uczestnicy otrzymają standardowe postępowanie w posocznicy zgodnie z protokołami instytucjonalnymi dostosowanymi do międzynarodowych wytycznych, w tym antybiotykoterapię, resuscytację płynową, wspomaganie wazopresorami, wsparcie wentylacyjne, terapię nerkozastępczą i inne środki wsparcia narządów, jeśli jest to klinicznie wskazane. Interwencja polega na dodatkowym podaniu standaryzowanej formulacji kurkuminy o zwiększonej biodostępności, podawanej dojelitowo. Schemat dawkowania, czas trwania podawania i charakterystyka formulacji są z góry zdefiniowane w protokole i wybrane na podstawie wcześniejszych danych dotyczących bezpieczeństwa oraz rozważań farmakokinetycznych. Podanie dojelitowe będzie odbywać się drogą doustną lub przez zgłębnik u pacjentów otrzymujących żywienie dojelitowe. Leczenie rozpocznie się w określonym przedziale czasowym po spełnieniu kryteriów rozpoznania posocznicy i przyjęciu. Przestrzeganie interwencji będzie dokumentowane codziennie. Wiadomo, że kurkumina ma ograniczoną biodostępność z powodu słabego wchłaniania, szybkiego metabolizmu i eliminacji ogólnoustrojowej. Dlatego wybrana formulacja zawiera strategie mające na celu zwiększenie ekspozycji ogólnoustrojowej. Harmonogram dawkowania jest zaprojektowany tak, aby utrzymać stałe stężenia w osoczu w zakresach związanych z aktywnością biologiczną w poprzednich badaniach na ludziach, pozostając jednocześnie w ustalonych parametrach bezpieczeństwa. Dane kliniczne i laboratoryjne będą zbierane na początku oraz w określonych punktach czasowych podczas pobytu. Dane będą obejmować informacje demograficzne, choroby współistniejące, źródło zakażenia, parametry hemodynamiczne, wymagania dotyczące wsparcia narządów oraz odpowiednie markery biochemiczne. Biomarkery zapalne i immunologiczne będą mierzone przy użyciu zwalidowanych technik laboratoryjnych. Próbki krwi będą przetwarzane zgodnie ze standaryzowanymi protokołami, aby zapewnić powtarzalność i zminimalizować zmienność przedanalityczną. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane i kategoryzowane według ciężkości i związku z produktem badanym. Szczególną uwagę zwróci się na nietolerancję żołądkowo-jelitową, hepatotoksyczność, ryzyko krwawienia i reakcje alergiczne. Rutynowe monitorowanie laboratoryjne będzie obejmować badania czynności wątroby i parametry krzepnięcia w celu zapewnienia bezpieczeństwa. Kryteria przerwania interwencji obejmują z góry określone progi bezpieczeństwa lub ocenę kliniczną zespołu leczącego. Obliczenie wielkości próby opiera się na wykryciu klinicznie istotnej różnicy w z góry określonych parametrach biologicznych lub klinicznych między grupami, z odpowiednią mocą i dwustronnym poziomem alfa. Obliczenia uwzględniają szacowaną wariancję pochodzącą z wcześniejszych badań na podobnych populacjach. Analiza statystyczna będzie zgodna z zasadą analizy w grupach wyznaczonych do leczenia. Zmienne ciągłe będą oceniane pod kątem normalności i analizowane przy użyciu testów parametrycznych lub nieparametrycznych, w zależności od potrzeb. Zmienne kategorialne będą porównywane przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera. Wieloczynnikowe analizy zostaną przeprowadzone w celu skorygowania potencjalnych czynników zakłócających, takich jak początkowy stopień ciężkości choroby, choroby współistniejące i źródło zakażenia. Protokół badania został złożony i zatwierdzony przez instytucjonalną Komisję Etyki Badań Naukowych. Pisemną świadomą zgodę uzyska się od pacjentów lub ich prawnych przedstawicieli przed rekrutacją, zgodnie z krajowymi (meksykańskimi) przepisami oraz Deklaracją Helsińską. Biorąc pod uwagę kontekst choroby krytycznej, przewidziano przepisy dotyczące zgody zastępczej, gdy pacjenci nie mają zdolności do podejmowania decyzji. Uczestnicy zachowują prawo do wycofania się w dowolnym momencie bez wpływu na standardową opiekę medyczną. Kurkumina ma ustalony profil bezpieczeństwa w poprzednich badaniach na ludziach przy porównywalnych dawkach, a ryzyko związane z udziałem uważa się za minimalne poza standardowym leczeniem. Potencjalna korzyść obejmuje lepszą regulację ogólnoustrojowego stanu zapalnego i funkcji narządów. To badanie wypełnia ważną lukę w badaniach nad posocznicą, oceniając związek immunomodulujący o wielu celach w ramach rygorystycznego randomizowanego badania kontrolowanego. W przeciwieństwie do środków biologicznych działających na pojedynczy szlak, które historycznie zawiodły w badaniach nad posocznicą, kurkumina wywiera plejotropowe efekty na szlaki zapalne, oksydacyjne i śródbłonkowe, co może być korzystne w zespole charakteryzującym się złożoną dysregulacją immunologiczną. Jeśli dodatkowa terapia kurkuminą wykaże korzyści biologiczne i kliniczne bez zwiększenia zdarzeń niepożądanych, może reprezentować opłacalną i dostępną strategię dla środowisk o ograniczonych zasobach. Ponadto to badanie może dostarczyć mechanistycznych spostrzeżeń dotyczących modulacji odpowiedzi gospodarza w posocznicy i poinformować przyszłe badania translacyjne.