Définir le phénotype cérébral des enfants atteints du syndrome de Williams

Le syndrome de Williams (WS) est une maladie rare causée par une microdélétion hémizygote d'environ 1,6 mégabases sur la bande chromosomique 7q11.23, généralement par mutation spontanée. Le trouble est caractérisé par un ensemble de manifestations neuropsychiatriques uniques, notamment des déficits marqués de la construction visuospatiale et une hypersociabilité. Parce que les gènes impliqués dans le WS sont connus, l'étude des mécanismes neuronaux dans le WS offre un cadre privilégié pour étudier les influences génétiques sur les fonctions cérébrales complexes de manière ascendante.

Des études antérieures de neuro-imagerie sur des adultes atteints du SW ont permis de délimiter clairement le phénotype cérébral du SW. La caractéristique cognitive sous-jacente du syndrome, l'altération de la construction visuospatiale, est une anomalie neurostructurale (diminution du volume de matière grise) et une fonction neurale anormale adjacente dans la région du sillon pariétal du flux de traitement visuel dorsal. De subtiles altérations structurelles de l'hippocampe, ainsi que des anomalies du flux sanguin cérébral régional, de l'activation neurofonctionnelle et de la concentration de N-acétyl aspartate contribuent également au phénotype visuospatial. Les caractéristiques de la cognition sociale sous-jacentes au syndrome sont des anomalies structurelles et fonctionnelles dans le cortex orbitofrontal, une importante région affective et de régulation sociale qui participe à un réseau de régulation fronto-amygdale qui s'avère dysfonctionnel dans le SW.

Les découvertes chez les patients adultes atteints du SW ont créé un paradigme pour identifier les phénotypes cérébraux liés à des gènes spécifiques et pour guider la recherche visant à comprendre le mécanisme par lequel les effets des gènes sont traduits dans le cerveau en phénomènes cliniques. Cependant, il est clair que les troubles cognitifs et comportementaux du SW émergent au cours de l'enfance et de l'adolescence à partir d'une interaction complexe de systèmes neuronaux altérés, qui doivent être étudiés dans une perspective développementale et translationnelle. Pour répondre à cet impératif, nous proposons une étude de neuroimagerie transversale et longitudinale des enfants atteints du SW pour suivre l'émergence et la modification des circuits neuronaux altérés observés dans la population adulte. Avec l'imagerie par résonance magnétique multimodale non invasive, y compris l'IRM structurelle, l'IRM fonctionnelle (IRMf) et l'IRM du tenseur de diffusion, nous proposons de cibler les systèmes neuronaux associés aux caractéristiques cliniques clés (par ex. troubles de la construction visuo-spatiale et cognition sociale anormale). Nous utiliserons des méthodes expérimentales qui ont déjà réussi à évaluer le traitement cognitif et émotionnel dans la population adulte. Pour les études neurofonctionnelles, chaque paradigme de tâche est optimisé pour fournir une puissance statistique adéquate pour la cartographie d'un seul sujet et pour être adapté aux jeunes enfants. De plus, des études IRM structurelles permettant un suivi approfondi des changements structurels, y compris les changements dans les rapports de matière grise-blanche et l'intégrité des voies de matière blanche dans tout le cerveau. Des échantillons de sang pour analyse génétique seront prélevés. Cent enfants avec des délétions WS classiques, ceux avec des délétions plus petites et ceux avec des duplications, ainsi que 50 de leurs frères et sœurs non affectés, seront étudiés au NIH Clinical Center à des intervalles de deux ans pour des études de neuroimagerie répétées. De plus, environ 115 enfants en bonne santé non apparentés seront également étudiés. Des tâches IRMf seront pilotées sur quinze de ces derniers. Nous continuerons à étudier les enfants inscrits à ce protocole après avoir atteint l'âge de 18 ans afin de déterminer la trajectoire de développement de la structure et de la fonction cérébrales de l'enfance à l'âge adulte. De plus, cinquante adultes avec des délétions WS classiques, ceux avec des délétions plus petites et ceux avec des duplications seront étudiés au NIH Clinical Center à des intervalles de deux ans pour des études de neuroimagerie répétées afin d'établir de bons points finaux adultes pour notre protocole d'imagerie. L'étude d'adultes atteints de WS et d'anomalies de la région génétique WS avec les mêmes tâches et scanner que ceux utilisés pour les enfants nous permettra d'établir un groupe de comparaison adulte WS auquel les enfants peuvent être directement comparés et nous permettra également de mieux déterminer la maturation de la structure neurale. et fonctionner dans le WS jusqu'à l'âge adulte. Les enfants au développement typique que nous continuerons à étudier après l'âge de 18 ans serviront de groupe témoin de comparaison pour les adultes atteints du SW.

Les principales mesures des résultats comprennent la taille et l'intégrité de la matière grise et blanche ; Réponses BOLD IRM afonctionnelles pendant le repos, le traitement des informations cognitives et émotionnelles ; Mesures d'anisotropie DTI des voies de matière blanche ; perfusion tissulaire (flux sanguin) mesurée par marquage de spin artériel (ASL); et fraction aqueuse de myéline mcDespot.

Les critères de jugement secondaires comprennent la relation entre les évaluations neuropsychologiques et le génotypage avec les résultats d'imagerie.

Notre succès antérieur dans la délimitation du phénotype cérébral chez les patients adultes atteints du SW fournira le contexte crucial dans lequel visualiser l'émergence et la modification de ces anomalies du circuit neuronal d'un point de vue développemental chez les enfants atteints du SW et à partir duquel lancer des études translationnelles des effets spécifiques des gènes sur phénotypes cérébraux et comportementaux.