Att definiera hjärnfenotypen hos barn med Williams syndrom

Williams syndrom (WS) är en sällsynt sjukdom som orsakas av hemizygot mikrodeletion av cirka 1,6 megabaser på kromosomband 7q11.23, typiskt genom spontan mutation. Störningen kännetecknas av en samling unika neuropsykiatriska manifestationer, inklusive markanta visuospatiala konstruktionsbrister och hypersociabilitet. Eftersom generna som är involverade i WS är kända, ger studiet av neurala mekanismer i WS en privilegierad miljö för att undersöka genetiska influenser på komplexa hjärnfunktioner på ett bottom-up sätt.

Tidigare neuroimagingstudier av vuxna med WS resulterade i en tydlig avgränsning av WS-hjärnfenotypen. Underliggande syndromets kognitiva kännetecken, försämring av visuospatial konstruktion, är en neurostrukturell anomali (minskad gråsubstansvolym) och intilliggande onormal neural funktion i den parietala sulcusregionen av den dorsala visuella processströmmen. Subtila strukturella förändringar i hippocampus, tillsammans med abnormiteter i regionalt cerebralt blodflöde, neurofunktionell aktivering och N-acetylaspartatkoncentration bidrar också till den visuospatiala fenotypen. Underliggande syndromets sociala kognitionsdrag är strukturella och funktionella abnormiteter i den orbitofrontala cortex, en viktig affekt- och socialreglerande region som deltar i ett fronto-amygdala-reglerande nätverk som befunnits vara dysfunktionellt i WS.

Fynden hos vuxna WS-patienter har skapat ett paradigm för att identifiera hjärnfenotyper kopplade till specifika gener och för att vägleda forskning som syftar till att förstå den mekanism genom vilken geneffekter översätts i hjärnan till kliniska fenomen. Det är dock tydligt att de kognitiva och beteendemässiga störningarna i WS uppstår under barndomen och tonåren från ett komplext samspel av förändrade neurala system, som måste studeras ur ett utvecklings- och translationsperspektiv. För att möta detta imperativ föreslår vi en tvärsnitts- och longitudinell neuroavbildningsstudie av barn med WS för att spåra uppkomsten och modifieringen av de förändrade neurala kretsar som observerats i den vuxna befolkningen. Med icke-invasiv multimodal magnetisk resonanstomografi inklusive strukturell MRI, funktionell MRI (fMRI) och diffusionstensor MRI - föreslår vi att rikta in de neurala system som är associerade med viktiga kliniska egenskaper (t. visuospatial konstruktionsstörning och onormal social kognition). Vi kommer att använda experimentella metoder som tidigare varit framgångsrika för att bedöma kognitiv och emotionell bearbetning i den vuxna befolkningen. För neurofunktionella studier är varje uppgiftsparadigm optimerat för att ge tillräcklig statistisk kraft för kartläggning av enstaka ämne och för att vara mottaglig för små barn. Dessutom strukturella MRI-studier som möjliggör en djupgående spårning av strukturella förändringar, inklusive förändringar i förhållandena mellan grå och vit substans och integriteten hos vita substanser i hela hjärnan. Blodprover för genetisk analys kommer att samlas in. Hundra barn med klassiska WS-deletioner, de med mindre deletioner och de med duplikationer, tillsammans med 50 av deras opåverkade syskon, kommer att studeras vid NIH Clinical Center med två års intervall för upprepade neuroimagingstudier. Dessutom kommer cirka 115 icke-relaterade, friska barn också att studeras. fMRI-uppgifter kommer att testas på femton av de senare. Vi kommer att fortsätta att studera de barn som är inskrivna i detta protokoll efter att de fyllt 18 år för att bestämma utvecklingsbanan för hjärnans struktur och funktion från barndomen till vuxen ålder. Dessutom kommer femtio vuxna med klassiska WS-deletioner, de med mindre deletioner och de med duplikationer att studeras vid NIH Clinical Center med tvåårsintervaller för upprepade neuroimagingstudier för att fastställa goda slutpunkter för vuxna för vårt avbildningsprotokoll. Att studera vuxna med WS och abnormiteter i den genetiska WS-regionen med samma uppgifter och skanner som används för barn kommer att göra det möjligt för oss att upprätta en vuxen WS-jämförelsegrupp mot vilken barn kan jämföras direkt och även tillåta oss att bättre bestämma mognad av neurala strukturer och fungera i WS genom vuxen ålder. Typiskt utvecklade barn som vi kommer att fortsätta studera efter att de fyllt 18 kommer att fungera som kontrolljämförelsegrupp för vuxna med WS.

Primära utfallsmått inkluderar storlek och integritet av grå och vit substans; afunktionella MRI BOLD-svar under vila, kognitiv och emotionell informationsbehandling; DTI anisotropi mätningar av vita substanser; vävnadsperfusion (blodflöde) mätt med arteriell spinnmärkning (ASL); och mcDespot myelinvattenfraktion.

Sekundära utfallsmått inkluderar sambandet mellan neuropsykologiska bedömningar och genotypning och avbildningsresultaten.

Vår tidigare framgång med att avgränsa hjärnfenotypen hos vuxna WS-patienter kommer att ge det avgörande sammanhanget för att se uppkomsten och modifieringen av dessa neurala kretsavvikelser ur ett utvecklingsperspektiv hos barn med WS och från vilket man kan lansera translationella studier av specifika geneffekter på hjärnan och beteendefenotyper.