Definindo o fenótipo cerebral de crianças com síndrome de Williams

A síndrome de Williams (WS) é uma doença rara causada por microdeleção hemizigótica de aproximadamente 1,6 megabases na banda cromossômica 7q11.23, tipicamente por mutação espontânea. O distúrbio é caracterizado por uma coleção de manifestações neuropsiquiátricas únicas, incluindo déficits marcantes de construção visuoespacial e hipersociabilidade. Como os genes envolvidos na WS são conhecidos, o estudo dos mecanismos neurais na WS oferece um cenário privilegiado para investigar influências genéticas em funções cerebrais complexas de maneira ascendente.

Estudos anteriores de neuroimagem de adultos com WS resultaram em uma delineação clara do fenótipo do cérebro WS. Subjacente à marca cognitiva da síndrome, o comprometimento da construção visuoespacial, está uma anomalia neuroestrutural (diminuição do volume da substância cinzenta) e função neural anormal adjacente na região do sulco parietal do fluxo de processamento visual dorsal. Alterações estruturais sutis do hipocampo, juntamente com anormalidades no fluxo sanguíneo cerebral regional, ativação neurofuncional e concentração de N-acetilaspartato também contribuem para o fenótipo visuoespacial. Subjacentes às características de cognição social da síndrome estão anormalidades estruturais e funcionais no córtex orbitofrontal, uma importante região afetiva e reguladora social que participa de uma rede reguladora fronto-amígdala considerada disfuncional na SW.

As descobertas em pacientes adultos com SW criaram um paradigma para a identificação de fenótipos cerebrais ligados a genes específicos e para orientar pesquisas destinadas a entender o mecanismo pelo qual os efeitos dos genes são traduzidos no cérebro para fenômenos clínicos. No entanto, está claro que os distúrbios cognitivos e comportamentais na SW surgem ao longo da infância e adolescência a partir de uma complexa interação de sistemas neurais alterados, que devem ser estudados de uma perspectiva de desenvolvimento e tradução. Para atender a esse imperativo, propomos um estudo de neuroimagem transversal e longitudinal de crianças com SW para rastrear o surgimento e modificação dos circuitos neurais alterados observados na população adulta. Com ressonância magnética multimodal não invasiva, incluindo ressonância magnética estrutural, ressonância magnética funcional (fMRI) e ressonância magnética por tensor de difusão - propomos direcionar os sistemas neurais associados às principais características clínicas (por exemplo, comprometimento da construção visuoespacial e cognição social anormal). Iremos empregar métodos experimentais previamente bem sucedidos na avaliação do processamento cognitivo e emocional na população adulta. Para estudos neurofuncionais, cada paradigma de tarefa é otimizado para fornecer poder estatístico adequado para o mapeamento de um único sujeito e para ser adequado para crianças pequenas. Além disso, estudos estruturais de ressonância magnética permitem o rastreamento aprofundado de alterações estruturais, incluindo alterações nas proporções de substância branca e cinzenta e a integridade dos tratos de substância branca em todo o cérebro. Serão coletadas amostras de sangue para análise genética. Cem crianças com deleções WS clássicas, aquelas com deleções menores e aquelas com duplicações, juntamente com 50 de seus irmãos não afetados, serão estudadas no NIH Clinical Center em intervalos de dois anos para estudos repetidos de neuroimagem. Além disso, aproximadamente 115 crianças saudáveis ​​não relacionadas também serão estudadas. As tarefas de fMRI serão testadas em quinze dos últimos. Continuaremos a estudar as crianças inscritas neste protocolo após completarem 18 anos, a fim de determinar a trajetória de desenvolvimento da estrutura e função do cérebro desde a infância até a idade adulta. Além disso, cinquenta adultos com deleções clássicas de WS, aqueles com deleções menores e aqueles com duplicações serão estudados no NIH Clinical Center em intervalos de dois anos para estudos repetidos de neuroimagem, a fim de estabelecer bons pontos finais para adultos para nosso protocolo de imagem. Estudar adultos com WS e anormalidades da região genética WS com as mesmas tarefas e scanner usados ​​para crianças nos permitirá estabelecer um grupo de comparação de adultos WS com o qual as crianças podem ser comparadas diretamente e também nos permitir determinar melhor a maturação da estrutura neural e funcionam na WS até a idade adulta. As crianças com desenvolvimento típico que continuaremos a estudar após completarem 18 anos servirão como grupo de comparação de controle para adultos com WS.

As medidas de resultados primários incluem tamanho e integridade da massa cinzenta e branca; respostas afuncionais de MRI BOLD durante o repouso, processamento de informações cognitivas e emocionais; medidas de anisotropia DTI de tratos de substância branca; perfusão tecidual (fluxo sanguíneo) medida com rotulagem de spin arterial (ASL); e fração de água de mielina mcDespot.

Medidas de resultados secundários incluem relação de avaliações neuropsicológicas e genotipagem para os resultados de imagem.

Nosso sucesso anterior em delinear o fenótipo cerebral em pacientes adultos com SW fornecerá o contexto crucial para visualizar o surgimento e modificação dessas anormalidades do circuito neural de uma perspectiva de desenvolvimento em crianças com SW e a partir do qual iniciar estudos translacionais de efeitos de genes específicos em fenótipos cerebrais e comportamentais.