Definition af hjernefænotypen for børn med Williams syndrom

Williams syndrom (WS) er en sjælden lidelse forårsaget af hemizygot mikrodeletion på ca. 1,6 megabaser på kromosombånd 7q11.23, typisk ved spontan mutation. Lidelsen er karakteriseret ved en samling af unikke neuropsykiatriske manifestationer, herunder markante visuospatiale konstruktionsmangler og hypersociabilitet. Fordi generne involveret i WS er ​​kendte, giver studiet af neurale mekanismer i WS en privilegeret ramme for at undersøge genetiske påvirkninger på komplekse hjernefunktioner på en bottom-up måde.

Tidligere neuroimaging-undersøgelser af voksne med WS resulterede i en klar afgrænsning af WS-hjernefænotypen. Til grund for syndromets kognitive kendetegn, svækkelse af visuospatial konstruktion, er en neurostrukturel anomali (nedsat gråstofvolumen) og tilstødende abnorm neural funktion i den parietale sulcus-region af den dorsale visuelle behandlingsstrøm. Subtile strukturelle hippocampale ændringer, sammen med abnormiteter i regional cerebral blodgennemstrømning, neurofunktionel aktivering og N-acetylaspartatkoncentration bidrager også til den visuospatiale fænotype. Til grund for syndromets sociale kognitionstræk er strukturelle og funktionelle abnormiteter i den orbitofrontale cortex, en vigtig affekt- og socialregulerende region, der deltager i et fronto-amygdala regulatorisk netværk, der er fundet at være dysfunktionelt i WS.

Resultaterne hos voksne WS-patienter har skabt et paradigme til at identificere hjernefænotyper knyttet til specifikke gener og til at vejlede forskning med det formål at forstå den mekanisme, hvorved geneffekter oversættes i hjernen til kliniske fænomener. Det er dog klart, at de kognitive og adfærdsforstyrrelser i WS opstår i løbet af barndommen og ungdommen fra et komplekst samspil af ændrede neurale systemer, som skal studeres ud fra et udviklingsmæssigt og translationelt perspektiv. For at opfylde dette imperativ foreslår vi en tværsnits- og langsgående neuroimaging undersøgelse af børn med WS for at spore fremkomsten og modifikationen af ​​det ændrede neurale kredsløb observeret i den voksne befolkning. Med ikke-invasiv multimodal magnetisk resonansbilleddannelse, herunder strukturel MRI, funktionel MRI (fMRI) og diffusionstensor MRI, foreslår vi at målrette de neurale systemer, der er forbundet med centrale kliniske funktioner (f.eks. visuospatial konstruktionssvækkelse og unormal social kognition). Vi vil anvende eksperimentelle metoder, der tidligere har været succesfulde til at vurdere kognitiv og følelsesmæssig bearbejdning i den voksne befolkning. Til neurofunktionelle undersøgelser er hvert opgaveparadigme optimeret til at give tilstrækkelig statistisk kraft til kortlægning af et enkelt emne og til at være tilgængeligt for små børn. Derudover strukturelle MR-undersøgelser, der giver mulighed for dybdegående sporing af strukturelle ændringer, herunder ændringer i grå-hvid stof-forhold og integriteten af ​​hvide stof-kanaler i hele hjernen. Blodprøver til genetisk analyse vil blive indsamlet. Et hundrede børn med klassiske WS-deletioner, dem med mindre deletioner og dem med duplikationer, sammen med 50 af deres upåvirkede søskende, vil blive undersøgt på NIH Clinical Center med to års mellemrum til gentagne neuroimaging-undersøgelser. Derudover vil cirka 115 ikke-beslægtede, raske børn også blive undersøgt. fMRI-opgaver vil blive afprøvet på femten af ​​sidstnævnte. Vi vil fortsætte med at studere de børn, der er tilmeldt denne protokol, efter de fylder 18, for at bestemme udviklingsbanen for hjernestruktur og funktion fra barndom til voksen. Derudover vil halvtreds voksne med klassiske WS-deletioner, dem med mindre deletioner og dem med duplikationer blive undersøgt på NIH Clinical Center med to års intervaller til gentagne neuroimaging-undersøgelser for at etablere gode voksne slutpunkter for vores billeddannelsesprotokol. At studere voksne med WS og abnormiteter i den genetiske WS-region med de samme opgaver og scanner som brugt til børn vil give os mulighed for at etablere en voksen WS sammenligningsgruppe, som børn kan sammenlignes med direkte, og også give os mulighed for bedre at bestemme modningen af ​​neurale strukturer og fungere i WS gennem voksenlivet. Typisk udviklede børn, som vi fortsætter med at studere efter de fylder 18, vil fungere som kontrolsammenligningsgruppen for voksne med WS.

Primære resultatmål omfatter størrelse og integritet af gråt og hvidt stof; afunktionelle MRI BOLD-responser under hvile, kognitiv og følelsesmæssig informationsbehandling; DTI anisotropi målinger af hvide stof kanaler; vævsperfusion (blodgennemstrømning) målt med arteriel spin-mærkning (ASL); og mcDespot myelin vandfraktion.

Sekundære udfaldsmål inkluderer forholdet mellem neuropsykologiske vurderinger og genotypebestemmelse til billeddannelsesresultaterne.

Vores tidligere succes med at afgrænse hjernens fænotype hos voksne WS-patienter vil give den afgørende kontekst, inden for hvilken man kan se fremkomsten og ændringen af ​​disse abnormiteter i neurale kredsløb fra et udviklingsperspektiv hos børn med WS, og hvorfra man kan iværksætte translationelle undersøgelser af specifikke geneffekter på hjerne- og adfærdsfænotyper.