Supplémentation en vitamine D et hypertrophie cardiaque dans l'insuffisance rénale chronique (IRC) (5C)

Impact de la supplémentation en vitamine D sur l'hypertrophie cardiaque et la fonction chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique - Un essai randomisé contrôlé par placebo.

1. Résumé simple :

   Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) sont jusqu'à 3,5 fois plus susceptibles de mourir de maladies du cœur et des vaisseaux sanguins (maladies cardiovasculaires-MCV). L'insuffisance en vitamine D est très fréquente dans les maladies rénales chroniques et associée aux maladies cardiovasculaires. Des études animales ont montré une amélioration de la taille et de la fonction cardiaques avec la thérapie à la vitamine D, bien que les preuves chez l'homme manquent. L'étude proposée testera si le traitement oral à la vitamine D, chez les patients atteints d'IRC déficiente, améliorera l'hypertrophie et la fonction cardiaques. Avec ces modifications proposées, les chercheurs s'attendent à réduire les maladies cardiovasculaires et les décès chez les patients atteints d'IRC.

2. Résumé de l'enquête proposée :

Les facteurs de risque traditionnels expliquent de manière inadéquate l'augmentation disproportionnée du risque CV dans l'IRC. L'hypovitaminose D est fréquente dans l'IRC et associée à une augmentation de la mortalité CV. Dans les expérimentations animales, la vitamine D réduit la masse LV (LVM) et améliore la fonction systolique. Chez les patients dialysés, des études observationnelles montrent que la thérapie à la vitamine D réduit la mortalité CV et améliore la fonction diastolique. Cependant, le bénéfice de la réplétion en vitamine D native sur la structure et la fonction cardiaques n'a pas été étudié chez l'homme.

Les chercheurs proposent de tester dans un essai randomisé et contrôlé par placebo, si 40 semaines de colécalciférol oral, chez des patients atteints d'IRC en prédialyse, entraîneront une réduction de la masse du VG et une amélioration de la fonction systolique/diastolique ainsi que de la composition de la matrice extracellulaire cardiaque.

Actuellement, le NICE ne recommande pas la mesure de routine de la vitamine D chez les patients atteints d'IRC. S'il est efficace dans ce contexte, d'autres essais de résultats prouveront si ce traitement peu coûteux et facile à administrer peut être prescrit de manière systématique pour prévenir la morbidité et la mortalité.

3. Contexte du projet et données pilotes : (i) MCV dans l'IRC : les taux de mortalité CV sont jusqu'à 3,4 fois plus élevés chez les patients atteints d'IRC que dans la population générale(1). Les chercheurs et d'autres ont démontré une relation graduée entre les événements CV et le décès avec une fonction rénale en déclin(2). Les facteurs de risque traditionnels n'expliquent que partiellement le risque élevé. Cela met en évidence l'importance des facteurs de risque non traditionnels tels que l'inflammation, le stress oxydatif et la carence en vitamine D en tant que facteurs de risque CV modifiables dans l'IRC.

(ii) Carence en vitamine D dans la population générale et dans l'IRC L'hypovitaminose D est fréquente dans la population générale. Une étude menée par le groupe de Thadhani sur 15 088 adultes a montré que la prévalence de l'insuffisance en vitamine D se situe entre 40 et 80 % dans la population générale des États-Unis (3). Les patients atteints d'IRC présentent un risque accru d'hypovitaminose D. Dans un groupe de 145 patients atteints d'IRC non dialysés du sud de Londres, une prévalence de 85 % d'insuffisance en vitamine D [25 hydroxy vitamine D (25(OH)D)< 75 nmol /L], dont 32 % de carence[25(OH)D < 37,5nmol/L], avec un risque significativement plus élevé chez les Afro-Caraïbes et les Sud-Asiatiques'(4).

(iii) Hypovitaminose D et maladie CV : Des études transversales montrent une association indépendante entre un faible taux de 25 (OH) D et la mortalité CV(5;6). Dans la population dialysée, les études observationnelles de Thadhani et al montrent une augmentation de la mortalité CV précoce chez les patients ayant un faible taux de 25 (OH) D (OR = 1,9). La supplémentation en vitamine D est associée à une meilleure survie sous dialyse (OR=0,6)(7).

(iv) La vitamine D améliore la fonction cardiaque et la morphologie : Le système endocrinien de la vitamine D est omniprésent dans les tissus humains, y compris le myocarde et l'endothélium vasculaire. Il y a maintenant de plus en plus de preuves provenant d'études animales que la vitamine D affecte directement la fonction et la structure cardiaques par une action génomique sur les myocytes cardiaques. Les souris knock-out pour la vitamine D montrent une augmentation de l'hypertrophie des cardiomyocytes, de la fibrose cardiaque et du poids du cœur (8). Plus important encore, il a été démontré que le traitement à la vitamine D chez des rats souffrant d'insuffisance cardiaque spontanément hypertendus et des souris de type sauvage atténuait l'hypertrophie et la fibrose cardiaques et modulait la contractilité des myocytes cardiaques, respectivement (9; 10).

Dans un modèle animal de rats sensibles au sel Dahl traités avec de la vitamine D active pendant 6 semaines, le groupe de Thadhani a démontré une réduction du poids du cœur, de la LVM, de l'épaisseur de la paroi postérieure et une augmentation du raccourcissement fractionnaire. Il y avait une réduction significative des taux plasmatiques de BNP et de rénine chez les rats nourris à haute teneur en sel (HS) avec de la vitamine D, par rapport aux rats nourris avec un régime HS seul. Il n'y avait pas de différence de TA entre les deux groupes, réaffirmant ainsi une action directe de la vitamine D sur la morphologie et la fonction cardiaque, par opposition à un effet hémodynamique. Plus important encore, ils ont également démontré une amélioration de la fonction diastolique et une réduction de l'épaisseur de la paroi septale et postérieure dans une petite étude observationnelle de patients hémodialysés, traités avec de la vitamine D active, suggérant que les résultats des modèles animaux peuvent être reproduits chez l'homme(11) . De plus, l'administration intraveineuse de vitamine D dans un groupe de patients hémodialysés atteints d'hyperparathyroïdie secondaire a été associée à une réduction significative de l'indice LVM (178 ± 73 à 165 ± 61 g/m2) sur l'échocardiogramme transthoracique sur 15 semaines(12). Cependant, aucune étude à ce jour n'a étudié les effets de la réplétion de vitamine D native sur la structure et la fonction cardiaques, dans le cadre d'un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo dans l'IRC prédialyse.

(v) Vitamine D et fibrose cardiaque : Des preuves récentes utilisant la résonance magnétique cardiaque (RCM) assistée par gadolinium suggèrent que la fibrose cardiaque est une caractéristique prédominante de la cardiomyopathie urémique(13). Des études animales ont démontré un rôle important de la vitamine D dans le maintien de la composition de la matrice extracellulaire (ECM) dans le cœur. Dans le modèle de souris knock-out pour le récepteur de la vitamine D, il y a une augmentation marquée de la fibrose cardiaque, liée à une expression anormale des collagénases (14).

Des études menées par le groupe de Diez chez des sujets cardiaques hypertendus ont identifié un biomarqueur sérique fiable qui reflète la synthèse du collagène de type 1 dans le cœur humain - le propeptide carboxy-terminal du procollagène de type 1 (PICP) (15). Le PICP sérique ainsi que les métalloprotéinases matricielles 1 libres (MMP-1) et l'inhibiteur tissulaire libre des métalloprotéinases 1 (TIMP 1), en tant que marqueurs de la dégradation du collagène, reflètent avec précision le métabolisme du collagène dans le cœur (15). Le PICP est libéré dans un rapport 1:1 lors de la synthèse du collagène de type 1, à partir de son précurseur procollagène de type 1. De plus, les PICP sériques périphériques reflètent avec précision la quantité de fibres de collagène de type 1 dans le cœur (16) et peuvent donc être utilisées pour surveiller les effets du traitement sur la teneur en collagène du cœur (17). Cependant, aucune étude à ce jour n'a montré un effet de la thérapie à la vitamine D sur les modifications de la composition de la MEC dans le cœur humain.

(vi) Taille anormale du VG avec dysfonction systolique et diastolique chez les patients atteints d'IRC en prédialyse : dans un groupe de 18 patients IRC stables consécutifs de stade 4 et 5, jugés aptes à une transplantation rénale, les chercheurs ont observé une augmentation significative de la LVM, du septum interventriculaire (IVS ) diamètre et diamètre de la paroi postérieure avec dysfonction systolique et diastolique ; en utilisant une combinaison d'échocardiographie transthoracique et d'imagerie Doppler tissulaire cardiaque (TDI), par rapport aux témoins normaux.

(5) Hypothèse originale Les enquêteurs proposent qu'un traitement de 40 semaines avec du colécalciférol oral améliorera la structure et la fonction cardiaques chez les patients atteints d'IRC en prédialyse, en conséquence de l'amélioration de la composition et du renouvellement de l'ECM cardiaque.

Les chercheurs prévoient d'aborder cette hypothèse centrale à travers les objectifs spécifiques suivants :

(i) Objectif spécifique 1 : Déterminer l'effet de la thérapie orale au colécalciférol sur la masse ventriculaire gauche, telle que mesurée par imagerie CMR. Les enquêteurs s'attendent à une réduction de 10 g de LVM sur CMR dans le groupe de traitement actif par rapport aux témoins.

(ii) Objectif spécifique 2 : Déterminer l'effet de la thérapie orale au colécalciférol sur la fonction systolique cardiaque par TDI cardiaque et sur la fonction diastolique par échocardiographie transthoracique.

La fonction systolique sera mesurée comme une amélioration du taux de contrainte systolique maximal longitudinal moyen (SR) et de la contrainte systolique terminale longitudinale (S) évaluée à la base, au milieu de la paroi et à l'apex de l'IVS, des parois latérale, inférieure et antérieure sur le TDI cardiaque. L'amélioration de la fonction diastolique sera mesurée par le débit précoce (pic E) et tardif (pic A), le flux trans-mitral et le mouvement annulaire, le temps de relaxation isovolumétrique (IVRT) et le temps de décélération (DT) sur l'échocardiogramme transthoracique.

Ces paramètres seront testés dans un essai randomisé contrôlé par placebo impliquant 25 patients dans chaque bras. La 25 hydroxy vitamine D3 [25 (OH) D] a été utilisée dans cette proposition, car les patients atteints d'IRC au stade 3-4 devraient avoir des réserves suffisantes d'enzyme 1 α-hydroxylase pour convertir la 25 (OH) D en 1,25 actif (OH)2 D. Les enquêteurs mesureront le niveau de 25 hydroxy colécalciférol pour assurer une réplétion adéquate. Le colécalciférol s'est avéré sûr et efficace lorsqu'il est administré à cette dose(18;19). Pour examiner l'amélioration de la composition et du chiffre d'affaires de l'ECM, les enquêteurs démontreront une réduction de la teneur en collagène cardiaque, mesurée par une diminution de la PICP sérique et de l'inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases 1 (TIMP1) et une augmentation de la métalloprotéinase matricielle 1 (MMP1) sérique. PICP sera corrigé pour eGFR et bone alkPO4. Le rapport MMP1/TIMP1 sera utilisé pour mesurer la dégradation du collagène. La fonction cardiaque avant et après le traitement sera également évaluée en mesurant le plasma N-Terminal proBNP (NT proBNP). De plus, une biobanque de cellules entières, d'ARNm et d'ADN, de sang et d'urine sera créée pour l'analyse future de nouveaux gènes ou voies biologiques.

(6) Détails expérimentaux et conception du projet proposé

(i) Population à l'étude : Les patients naïfs de vitamine D seront recrutés dans les cliniques externes de néphrologie générale des hôpitaux St. George's, Guy's et Kingston. Les patients présentant un déficit en 25 (OH) D [(25 (OH) D < 37,5 nmol/L] (lignes directrices de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) sous traitement IECA/ARA seront inscrits. Les critères de recrutement cardiaque seront un indice de masse ventriculaire gauche (IMVG) compris entre 80 et 160 g/m2 pour les femmes et entre 100 et 160 g/m2 pour les hommes (ces chiffres correspondent au tertile supérieur de l'indice de masse ventriculaire normal (IMVG) sur TTE basé sur Étude sur le cœur de Framingham (20) et ceux avec LVMI 1SD au-dessus des valeurs moyennes observées dans CKD3-4, basé sur l'étude CREATE) (21)

(ii) Randomisation, mise en aveugle et suivi des patients : un pharmacien responsable des essais cliniques supervisera la randomisation en deux groupes égaux pour la comparaison, la mise en aveugle et la distribution des médicaments.

Les étapes du procès sont résumées ci-dessous :

• 50 patients avec des niveaux de 25 (OH) D < 37,5 nmol/L seront recrutés. Les données démographiques des patients, les données anthropométriques et les antécédents cliniques pertinents seraient obtenus lors de l'inscription. Le sang sera prélevé pour le calcium, le phosphate, les taux d'hormone parathyroïdienne, l'alkPO4 osseuse et la protéine C réactive à haute sensibilité (hsCRP). Des biomarqueurs de la fibrose cardiaque (PICP sérique), du renouvellement de la MEC (MMP1 et TIMP1) et de la fonction cardiaque (NT proBNP plasmatique) seront mesurés. L'échocardiographie transthoracique sera effectuée au départ pour répondre aux critères de recrutement et à la fonction diastolique. La fonction cardiaque TDI et la CMR seront effectuées au départ pour la fonction systolique et la LVM, respectivement.
• Les patients seront randomisés en 2 groupes égaux pour recevoir 4 doses orales directement observées de 150 000 UI dans 50 ml de colécalciférol d'huile végétale (Martindale, Royaume-Uni) à 0, 10, 20 et 30 semaines ou un placebo correspondant.
• À 40 semaines, des échantillons de sang seront prélevés pour répéter l'hématologie, la biochimie et les biomarqueurs de la synthèse et du métabolisme du collagène, comme mentionné ci-dessus. Les modifications de la géométrie et de la fonction du VG seront mesurées à nouveau à l'aide de l'échocardiographie CMR, transthoracique et cardiaque TDI, respectivement.

Les changements dans les mesures pré et post-traitement seront comparés dans le groupe actif et le groupe placebo. Tous les patients continueront d'être suivis à la clinique de néphrologie générale pendant l'essai et par la suite à la fin de l'essai.

(iv) Protocole CMR : Tous les sujets seront imagés sur un scanner IRM Philips Intera 1,5 T avec bobine cardiaque dédiée à 32 canaux. Le protocole d'IRM comprendra un balayage plan, un balayage de référence SENSE, un balayage interactif pour identifier les géométries à 4 chambres, 2 chambres à axe long et à axe court du cœur. Le ciné (30 phases cardiaques) sera acquis. La masse ventriculaire sera calculée à l'aide d'un poste de travail viewforum (Philips Healthcare) en délimitant les frontières diastolique ventriculaire gauche endocardique et épicardique (figure 2).

(v) Imagerie Doppler du tissu cardiaque et échocardiographie transthoracique : Le TDI cardiaque sera enregistré pour la déformation longitudinale. Les données seront obtenues à partir du septum, de la paroi latérale, antérieure et inférieure en utilisant un secteur étroit (généralement 120). Les longitudinales S et SR seront calculées sur une zone de calcul de 10 mm. SR et S moyennés sur 3 cycles cardiaques seront analysés à l'aide d'un logiciel dédié (SPEQLE, Univ. Louvain) (figure 3). La variabilité intra- et inter-observateurs de cette approche est inférieure à 10 %(22).

Les données seront obtenues à partir de vues parasternales et apicales à l'aide d'un scanner GE Vivid 7. Les volumes LV seront mesurés à l'aide de la formule de Teichhloz. La fonction diastolique sera évaluée comme décrit précédemment par notre groupe (17). La fonction radiale globale sera évaluée à la fois par le raccourcissement fractionnaire endocardique et à mi-paroi. Toutes les mesures seront effectuées à l'aide de la station de travail Echo-Pac (GE) et moyennées sur 3 mesures individuelles.

(vi) Analyse des biomarqueurs de l'inflammation, de la fibrose cardiaque et de la fonction cardiaque : : l'inflammation chronique sera quantifiée par les taux sériques de protéine C-réactive à haute sensibilité (hsCRP) à l'aide d'un test immunométrique chimiluminescent (Immulite® 2500) à 0,20 et 40 semaines. Des échantillons de sérum stockés à -700 °C et analysés par lot pour PICP (RIA- Framos Diagnostica), MMP1 et TIMP 1 (ELISA- Amersham) à l'Université de Pampelune et Plasma NT proBNP seront mesurés par le test immunologique Elecsys® proBNP sur le Roche Elecsys® Analyseur d'immunoanalyse 1010 au départ et à la fin de l'étude.

(vii) Facteurs de confusion potentiels : l'hémoglobine sera maintenue entre 10 et 13 g %. L'utilisation d'agents stimulant l'érythropoïétine, la dose/fréquence de remplacement du fer et toute transfusion sanguine seront documentées. La pression artérielle au bureau, conformément aux directives du BHS, sera documentée aux étapes de l'administration de la vitamine D. Les changements dans les médicaments antihypertenseurs au cours de la période de suivi seront notés. De plus, les paramètres suivants seront évalués à 0, 20 et 40 semaines :

• Rapport d'activité aldostérone/rénine plasmatique ;
• Vitesse de l'onde de pouls, pression artérielle centrale et indice d'augmentation (SphygmoCor Pulse Wave Velocity system) ;
• Produit sérique de calcium x phosphate (<5 mmol/L);
• Rapport protéine-créatinine urinaire, sodium et excrétion fractionnée de phosphate ;
• FGF-23 sérique.

(viii) Création d'une biobanque 10 ml d'échantillons EDTA pour les cellules et 3 tubes tempus de 3 ml pour l'ARNm sur PBMC/sang total seront collectés aux semaines 0, 20 et 40 semaines pour la création d'une biobanque au Kings College London (Guy's Campus) pour l'avenir analyse de nouveaux gènes ou voies biologiques.

(ix) Recrutement et rétention des participants à l'essai

La planification et la préparation de l'essai seraient menées au cours des 6 premières semaines. 120 patients IRC/semaine sont vus sur les trois sites hospitaliers. 30% des patients sont diabétiques et 60% des patients ont un DFG < 45 mL/min/1,73m2. Les enquêteurs estiment que la carence en vitamine D est d'environ 35 % sur la base de notre étude pilote. Le recrutement se fera sur 50 semaines. La durée totale de l'essai sera de 102 semaines. Un calendrier de l'étude proposée est décrit dans la figure 3.

(7) Calcul de puissance et analyse statistique La variabilité inter-études du CMR pour la masse du VG en utilisant un protocole similaire au nôtre, a été rapportée entre 2,8 % et 4,8 % avec un écart-type de 8,4 g(23). Pour démontrer une amélioration de 10 g de la masse du VG dans le groupe de traitement actif, les enquêteurs auraient besoin de 19 patients [α = 0,05 et puissance = 95 %]. Compte tenu d'un taux d'abandon de 30 %, les enquêteurs recruteront 25 patients dans chaque groupe. Les comparaisons pour les variables continues seront effectuées à l'aide d'un test t d'échantillon indépendant entre le groupe de traitement actif et le groupe placebo.

(8) Valeur attendue des résultats Les enquêteurs sont convaincus que l'étude est suffisamment puissante pour montrer un changement de 10 g de LVM, en utilisant l'IRM au laboratoire de Reza Rezavi, s'il existe ; de même une modification de la fonction systolique par échocardiogramme au laboratoire expert de St Georges. Les chercheurs pourront également examiner le rôle de la fibrose dans l'HVG et la dysfonction systolique en mesurant des biomarqueurs au laboratoire de Javier Diez. Une importante population de patients atteints d'IRC aux hôpitaux St George's, Guy's et Kingston facilitera le recrutement.

Figure 3 : Chronologie exprimée en semaines montrant la planification, le recrutement et la randomisation anticipée de 50 patients avec 25 (OH) taux de vitamine D < 37,5 nmol/L. La résonance magnétique cardiaque, l'échocardiographie, les marqueurs de la fibrose cardiaque seront mesurés lors de la randomisation et à la fin de l'étude. CMR- Résonance magnétique cardiaque, TDI- Imagerie Doppler tissulaire, TTE- Échocardiographie transthoracique. L'analyse et la communication des résultats auront lieu entre 96 et 102 semaines.

(9) Problèmes potentiels et stratégies alternatives :

• L'impact des facteurs de confusion potentiels a été minimisé grâce à des critères d'entrée stricts et à un protocole de suivi. Un taux d'attrition de 30 % a été autorisé dans le calcul de la taille de notre échantillon pour tenir compte des changements dans l'état clinique des patients qui peuvent expliquer les changements observés dans les mesures cardiaques, tels que le déclin rapide de la fonction rénale, l'IM ou le décès pendant le suivi de l'essai, avant -transplantation rénale par vidange, produit CaxP > 5mmol/L, Hb < 10 ou > 13gm% et TA persistante en cabinet (> 150/90mmHg).
• Bien que les patients de notre étude pilote soient jeunes, les chercheurs s'attendent également à une amélioration proportionnelle des paramètres chez les participants à l'essai.
• Les chercheurs sont conscients que l'amélioration de la fonction et de la morphologie du VG n'a pas été démontrée auparavant avec un traitement à la vitamine D chez des sujets humains. Cependant, les preuves des effets génomiques de la vitamine D sur les myocytes cardiaques, la matrice extracellulaire et la contractilité myocardique sont bien établies dans les études animales. Plus important encore, cette étude explore un nouveau mécanisme anti-fibrotique de la thérapie à la vitamine D chez l'homme, qui pourrait fournir la preuve de principe de l'utilisation de la vitamine D dans d'autres états pathologiques tels que les maladies auto-immunes.