Suplementación con vitamina D e hipertrofia cardíaca en la enfermedad renal crónica (ERC) (5C)

Impacto de la suplementación con vitamina D en la hipertrofia cardíaca y la función en pacientes con enfermedad renal crónica: un ensayo aleatorizado controlado con placebo.

1. Lay resumen:

   Los pacientes con Enfermedad Renal Crónica (ERC) tienen hasta 3,5 veces más probabilidades de morir por enfermedades del corazón y de los vasos sanguíneos (Enfermedad Cardiovascular-ECV). La insuficiencia de vitamina D es muy común en la ERC y se asocia con ECV. Los estudios en animales han demostrado una mejora en el tamaño y la función del corazón con la terapia con vitamina D, aunque falta evidencia en humanos. El estudio propuesto probará si el tratamiento oral con vitamina D, en pacientes con ERC deficientes, mejorará el agrandamiento y la función del corazón. Con estos cambios propuestos, los investigadores esperan reducir las ECV y las muertes en pacientes con ERC.

2. Resumen de la investigación propuesta:

Los factores de riesgo tradicionales explican de forma inadecuada el aumento desproporcionado del riesgo CV en la ERC. La hipovitaminosis D es común en la ERC y se asocia con una mayor mortalidad CV. En experimentos con animales, la vitamina D reduce la masa del VI (LVM) y mejora la función sistólica. En pacientes en diálisis, estudios observacionales muestran que la terapia con vitamina D reduce la mortalidad CV y ​​mejora la función diastólica. Sin embargo, no se ha investigado en humanos el beneficio de la reposición de vitamina D nativa sobre la estructura y la función cardíacas.

Los investigadores proponen probar en un ensayo aleatorizado, controlado con placebo, si 40 semanas de colecalciferol oral, en pacientes con ERC en prediálisis, dará como resultado una reducción de la masa del VI y una mejora en la función sistólica/diastólica junto con la composición de la matriz extracelular cardíaca.

Actualmente, NICE no recomienda la medición de rutina de vitamina D en pacientes con ERC. Si es eficaz en este entorno, los ensayos de resultados adicionales demostrarán si esta terapia económica y fácil de administrar se puede prescribir de forma rutinaria para prevenir la morbilidad y la mortalidad.

3. Antecedentes del proyecto y datos piloto: (i) CVD en CKD: Las tasas de mortalidad CV son hasta 3,4 veces más altas en pacientes con CKD en comparación con la población general(1). Los investigadores y otros han demostrado una relación graduada entre los eventos cardiovasculares y la muerte con el deterioro de la función renal(2). Los factores de riesgo tradicionales solo explican parcialmente el riesgo elevado. Esto destaca la importancia de los factores de riesgo no tradicionales como la inflamación, el estrés oxidativo y la deficiencia de vitamina D como factores de riesgo CV modificables en la ERC.

(ii) Deficiencia de vitamina D en la población general y en la ERC La hipovitaminosis D es frecuente en la población general. Un estudio realizado por el grupo de Thadhani de 15.088 adultos ha demostrado que la prevalencia de la insuficiencia de vitamina D se encuentra entre el 40 y el 80 % en la población general de los EE. UU. (3). Los pacientes con CKD tienen un mayor riesgo de hipovitaminosis D. En un grupo de 145 pacientes con CKD sin diálisis del sur de Londres, se observó una prevalencia del 85 % de insuficiencia de vitamina D [25 hidroxi vitamina D (25(OH)D)< 75 nmol /L], incluida una deficiencia del 32 % [25(OH)D < 37,5 nmol/L], con un riesgo significativamente mayor entre los afrocaribeños y los asiáticos del sur(4).

(iii) Hipovitaminosis D y enfermedad CV: Estudios transversales muestran una asociación independiente entre niveles bajos de 25 (OH) D y mortalidad CV(5;6). En población en diálisis, los estudios observacionales de Thadhani et al muestran un aumento de la mortalidad CV precoz en pacientes con niveles bajos de 25(OH)D (OR=1,9). La suplementación con vitamina D se asocia con una mejor supervivencia en diálisis (OR=0,6)(7).

(iv) La vitamina D mejora la función y la morfología cardíacas: el sistema endocrino de la vitamina D es ubicuo en los tejidos humanos, incluido el miocardio y el endotelio vascular. Ahora existe una creciente evidencia de estudios en animales de que la vitamina D afecta directamente la función y la estructura cardíaca a través de una acción genómica en los miocitos cardíacos. Los ratones sin vitamina D muestran un aumento en la hipertrofia de los cardiomiocitos, la fibrosis cardíaca y el peso del corazón (8). Más importante aún, se ha demostrado que el tratamiento con vitamina D en ratas con insuficiencia cardíaca espontáneamente hipertensas y ratones de tipo salvaje atenúa la hipertrofia cardíaca y la fibrosis, y modula la contractilidad de los miocitos cardíacos, respectivamente (9;10).

En un modelo animal de ratas Dahl sensibles a la sal tratadas con vitamina D activa durante 6 semanas, el grupo de Thadhani demostró una reducción en el peso del corazón, LVM, grosor de la pared posterior y mayor acortamiento fraccional. Hubo una reducción significativa en los niveles de BNP y renina en plasma en ratas alimentadas con alto contenido de sal (HS) junto con vitamina D, en comparación con las ratas alimentadas solo con la dieta HS. No hubo diferencia en la PA entre los dos grupos, lo que reafirma una acción directa de la vitamina D sobre la morfología y función cardiaca, en contraposición a un efecto hemodinámico. Lo que es más importante, también demostraron una mejora en la función diastólica y una reducción en el grosor de la pared septal y posterior en un pequeño estudio observacional de pacientes en hemodiálisis, tratados con vitamina D activa, lo que sugiere que los hallazgos de modelos animales se pueden replicar en humanos(11) . Además, la administración intravenosa de vitamina D en un grupo de pacientes en hemodiálisis con hiperparatiroidismo secundario se asoció con una reducción significativa del índice LVM (178 ± 73 a 165 ± 61 g/m2) en el ecocardiograma transtorácico durante 15 semanas(12). Sin embargo, ningún estudio hasta el momento ha investigado los efectos de la reposición de vitamina D nativa en la estructura y función cardíacas, como un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en la ERC prediálisis.

(v) Vitamina D y fibrosis cardíaca: Evidencia reciente utilizando resonancia magnética cardíaca (RMC) realzada con gadolinio sugiere que la fibrosis cardíaca es una característica predominante de la miocardiopatía urémica(13). Los estudios en animales han demostrado un papel importante de la vitamina D en el mantenimiento de la composición de la matriz extracelular (MEC) en el corazón. En el modelo de ratones knockout para el receptor de vitamina D, hay un marcado aumento de la fibrosis cardíaca, relacionado con la expresión anormal de colagenasas(14).

Los estudios realizados por el grupo de Diez en sujetos hipertensos con cardiopatía han identificado un biomarcador sérico confiable que refleja la síntesis de colágeno tipo 1 en el propéptido carboxilo terminal del procolágeno tipo 1 (PICP) del corazón humano (15). El PICP sérico junto con las metaloproteinasas 1 de matriz libre (MMP-1) y el inhibidor tisular libre de metaloproteinasas 1 (TIMP 1), como marcadores de la degradación del colágeno, reflejan con precisión el metabolismo del colágeno en el corazón(15). El PICP se libera en una proporción de 1:1 durante la síntesis del colágeno tipo 1, a partir de su precursor, el procolágeno tipo 1. Además, la PICP sérica periférica refleja con precisión la cantidad de fibras de colágeno tipo 1 en el corazón (16) y, por lo tanto, puede usarse para monitorear los efectos del tratamiento en el contenido de colágeno del corazón (17). Sin embargo, ningún estudio hasta el momento ha demostrado un efecto de la terapia con vitamina D en los cambios en la composición de la MEC dentro del corazón humano.

(vi) Tamaño anómalo del VI con disfunción sistólica y diastólica en pacientes con ERC prediálisis: en un grupo de 18 pacientes consecutivos con ERC estables en estadio 4 y 5, considerados aptos para el trasplante renal, los investigadores observaron un aumento significativo de la LVM, el septal interventricular (IVS ) diámetro y diámetro de la pared posterior con disfunción sistólica y diastólica; utilizando una combinación de ecocardiografía transtorácica y cardíaca Doppler de tejido (TDI), en comparación con los controles normales.

(5) Hipótesis original Los investigadores proponen que el tratamiento de 40 semanas con colecalciferol oral mejorará la estructura y la función cardíaca en pacientes con ERC en prediálisis, como consecuencia de la mejora en la composición y el recambio de la ECM cardíaca.

Los investigadores planean abordar esta hipótesis central a través de los siguientes objetivos específicos:

(i) Objetivo específico 1: Determinar el efecto de la terapia con colecalciferol oral sobre la masa ventricular izquierda medida mediante imágenes CMR. Los investigadores esperan una reducción de 10 g en LVM en CMR en el grupo de tratamiento activo en comparación con los controles.

(ii) Objetivo específico 2: determinar el efecto de la terapia con colecalciferol oral sobre la función sistólica cardíaca mediante TDI cardíaco y la función diastólica mediante ecocardiografía transtorácica.

La función sistólica se medirá como una mejora en la tasa de tensión sistólica máxima (SR) longitudinal promedio y la tensión sistólica final longitudinal (S) evaluada en la base, la pared media y el vértice del IVS, la pared lateral, inferior y anterior en TDI cardíaco. La mejora en la función diastólica se medirá mediante el flujo temprano (pico E) y tardío (pico A), el movimiento del anillo y el flujo mitral, el tiempo de relajación isovolumétrica (IVRT) y el tiempo de desaceleración (DT) en el ecocardiograma transtorácico.

Estos parámetros se evaluarán en un ensayo aleatorizado controlado con placebo en el que participarán 25 pacientes de cada grupo. En esta propuesta se ha utilizado 25 hidroxi vitamina D3 [25 (OH) D], ya que se esperaría que los pacientes con ERC en etapa 3-4 tuvieran reservas adecuadas de enzima 1 α-hidroxilasa para convertir 25 (OH) D en 1,25 activo. (OH)2 D. Los investigadores medirán el nivel de 25 hidroxicolecalciferol para garantizar una reposición adecuada. Se ha demostrado que el colecalciferol es seguro y eficaz cuando se administra a esta dosis(18;19). Para examinar la mejora en la composición y el recambio de la ECM, los investigadores demostrarán una reducción en el contenido de colágeno cardíaco medido por la disminución de PICP en suero y el inhibidor tisular de metaloproteinasas 1 (TIMP1) y un aumento en la metaloproteinasa de matriz 1 (MMP1) en suero. La PICP se corregirá para eGFR y alkPO4 ósea. La relación MMP1/TIMP1 se utilizará para medir la degradación del colágeno. La función cardíaca antes y después de la terapia también se evaluará midiendo el proBNP N-Terminal en plasma (NT proBNP). Además, se creará un biobanco de células completas, ARNm y ADN, sangre y orina para futuros análisis de nuevos genes o vías biológicas.

(6) Detalle experimental y diseño del proyecto propuesto.

(i) Población del estudio: Se reclutarán pacientes sin tratamiento previo con vitamina D de las clínicas ambulatorias de nefrología general de los hospitales St. George's, Guy's y Kingston. Se inscribirán pacientes con deficiencia de 25 (OH) D [(25 (OH) D < 37,5 nmol/L] (directrices de la Iniciativa de Calidad de los Resultados de Enfermedades Renales) en tratamiento con ACEi/ARB. Los criterios de reclutamiento cardíaco serán un índice de masa ventricular izquierda (IMVI) entre 80 y 160 g/m2 para mujeres y entre 100 y 160 g/m2 para hombres (estas cifras corresponden al tercil superior del índice de masa ventricular izquierda (IMVI) normal en TTE basado en Estudio del corazón de Framingham (20).y aquellos con IMVI 1DE por encima de los valores medios observados en CKD3-4, según el estudio CREATE) (21)

(ii) Aleatorización, cegamiento y seguimiento de los pacientes: un farmacéutico de ensayos clínicos supervisará la aleatorización en dos grupos iguales para la comparación, el cegamiento y la dispensación de los medicamentos.

Las etapas del juicio se resumen a continuación:

• Se reclutarán 50 pacientes con niveles de 25(OH)D < 37,5 nmol/L. La demografía del paciente, los datos antropométricos y el historial clínico pertinente se obtendrán al momento de la inscripción. Se recolectará sangre para determinar los niveles de calcio, fosfato, hormona paratiroidea, alkPO4 óseo y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP). Se medirán biomarcadores de fibrosis cardíaca (PICP sérico), recambio de MEC (MMP1 y TIMP1) y función cardíaca (NT proBNP en plasma). Se realizará una ecocardiografía transtorácica al inicio del estudio para cumplir con los criterios de reclutamiento y la función diastólica. La función cardiaca TDI y CMR se realizarán al inicio del estudio para la función sistólica y LVM, respectivamente.
• Los pacientes serán aleatorizados en 2 grupos iguales para recibir 4 dosis orales observadas directamente de 150 000 UI en 50 ml de colecalciferol de aceite vegetal (Martindale, Reino Unido) a las 0, 10, 20 y 30 semanas o un placebo correspondiente.
• A las 40 semanas, se recolectarán muestras de sangre para repetir hematología, bioquímica y biomarcadores de síntesis y metabolismo de colágeno, como se mencionó anteriormente. Los cambios en la geometría y la función del VI se volverán a medir mediante CMR, ecocardiografía TDI transtorácica y cardiaca, respectivamente.

Los cambios en las mediciones previas y posteriores al tratamiento se compararán en el grupo activo y placebo. Todos los pacientes seguirán siendo objeto de seguimiento en la clínica de nefrología general durante el ensayo y, posteriormente, al finalizar el ensayo.

(iv) Protocolo de RMC: se tomarán imágenes de todos los sujetos en un escáner de resonancia magnética Philips Intera de 1,5 T con una bobina cardíaca dedicada de 32 canales. El protocolo de resonancia magnética incluirá un escaneo del plan, un escaneo de referencia SENSE, un escaneo interactivo para identificar las geometrías del corazón de 4 cámaras, 2 cámaras de eje largo y de eje corto. Se adquirirá cine de 4 cámaras, 2 cámaras y pila de eje corto (1,5 mm, 1,5 mm, 10 mm) de procesión libre en estado estacionario (30 fases cardíacas). La masa ventricular se calculará utilizando una estación de trabajo viewforum (Philips Healthcare) delineando los bordes diastólicos endocárdicos y epicárdicos del ventrículo izquierdo (figura 2).

(v) Doppler de tejido cardiaco y ecocardiografía transtorácica: se registrará el TDI cardiaco para la deformación longitudinal. Los datos se obtendrán del tabique, pared lateral, anterior e inferior utilizando un sector estrecho (típicamente 120). Los S y SR longitudinales se calcularán sobre un área de cálculo de 10 mm. SR y S promediados durante 3 ciclos cardíacos se analizarán utilizando un software dedicado (SPEQLE, Univ. Lovaina) (figura 3). La variabilidad intraobservador e interobservador de este enfoque es inferior al 10%(22).

Los datos se obtendrán de las vistas paraesternal y apical utilizando un escáner GE Vivid 7. Los volúmenes del VI se medirán utilizando la fórmula de Teichhloz. La función diastólica será evaluada como descrito previamente por nuestro grupo(17). La función radial global se evaluará mediante acortamiento fraccional tanto endocárdico como de la pared media. Todas las mediciones se realizarán utilizando la estación de trabajo Echo-Pac (GE) y se promediarán sobre 3 mediciones individuales.

(vi) Análisis de biomarcadores de inflamación, fibrosis cardíaca y función cardíaca: la inflamación crónica se cuantificará mediante los niveles séricos de proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) utilizando un ensayo inmunométrico quimioluminiscente (Immulite® 2500) a 0,20 y 40 semanas. Las muestras de suero almacenadas a -700 C y analizadas por lotes para PICP (RIA- Framos Diagnostica), MMP1 y TIMP 1 (ELISA- Amersham) en la Universidad de Pamplona y Plasma NT proBNP se medirán mediante el inmunoensayo Elecsys® proBNP en Roche Elecsys® analizador de inmunoensayo 1010 al inicio y al finalizar el estudio.

(vii) Posibles factores de confusión: la hemoglobina se mantendrá entre 10-13 gm%. Se documentará el uso de agentes estimulantes de la eritropoyetina, la dosis/frecuencia del reemplazo de hierro y cualquier transfusión de sangre. La presión arterial en el consultorio según las pautas de BHS se documentará en las etapas de administración de vitamina D. Se observarán los cambios en los medicamentos antihipertensivos durante el período de seguimiento. Además se evaluarán los siguientes parámetros a las 0, 20 y 40 semanas:

• Relación de actividad de aldosterona/renina en plasma;
• Velocidad de onda de pulso, presión arterial central e índice de aumento (sistema de velocidad de onda de pulso SphygmoCor);
• Producto sérico de calcio x fosfato (<5 mmol/L);
• Relación proteína-creatinina urinaria, sodio y excreción fraccionada de fosfato;
• Suero FGF-23.

(viii) Creación de un biobanco Se recolectarán muestras de EDTA de 10 ml para células y tubos tempus de 3x3 ml para ARNm en PBMC/sangre entera en las semanas 0, 20 y 40 para la creación de un biobanco en el Kings College de Londres (Campus de Guy) para el futuro. análisis de nuevos genes o rutas biológicas.

(ix) Reclutamiento y retención de los participantes del ensayo

La planificación y preparación del ensayo se llevaría a cabo durante las primeras 6 semanas. En los tres hospitales se atienden 120 pacientes con ERC por semana. El 30% de los pacientes son diabéticos y el 60% de los pacientes tienen un FG < 45 ml/min/1,73 m2. Los investigadores estiman que la deficiencia de vitamina D es de alrededor del 35 % según nuestro estudio piloto. El reclutamiento será de más de 50 semanas. La duración total del ensayo será de 102 semanas. En la figura 3 se describe un cronograma del estudio propuesto.

(7) Cálculo de potencia y análisis estadístico La variabilidad interestudio de la CMR para la masa del VI usando un protocolo similar al nuestro, ha sido reportada entre 2,8% y 4,8% con una SD de 8,4g(23). Para demostrar una mejora de 10 g en la masa del VI en el grupo de tratamiento activo, los investigadores necesitarían 19 pacientes [α= 0,05 y Power=95 %]. Con una tasa de abandono del 30%, los investigadores reclutarán 25 pacientes en cada grupo. Las comparaciones de las variables continuas se realizarán mediante la prueba t de muestras independientes entre el grupo de tratamiento activo y el de placebo.

(8) Valor esperado de los resultados Los investigadores confían en que el estudio tiene la potencia adecuada para mostrar un cambio de 10 g en la LVM, utilizando una resonancia magnética en el laboratorio de Reza Rezavi, si existe; de manera similar, un cambio en la función sistólica utilizando un ecocardiograma en el laboratorio experto de St Georges. Los investigadores también podrán examinar el papel de la fibrosis en la HVI y la disfunción sistólica midiendo biomarcadores en el laboratorio de Javier Diez. Una gran población de pacientes con ERC en los hospitales St George's, Guy's y Kingston facilitará el reclutamiento.

Figura 3: Cronología expresada en semanas que muestra la planificación, el reclutamiento y la aleatorización anticipada de 50 pacientes con niveles de 25 (OH) vitamina D < 37,5 nmol/L. La resonancia magnética cardíaca, la ecocardiografía y los marcadores de fibrosis cardíaca se medirán en la aleatorización y al finalizar el estudio. CMR- Resonancia magnética cardíaca, TDI- Doppler tisular, TTE- Ecocardiografía transtorácica. El análisis y el informe de los hallazgos se llevarán a cabo entre las semanas 96 y 102.

(9) Problemas potenciales y estrategias alternativas:

• El impacto de posibles factores de confusión se ha minimizado a través de estrictos criterios de entrada y protocolo de seguimiento. Se ha permitido una tasa de deserción del 30 % en nuestro cálculo del tamaño de la muestra para adaptarse a los cambios en el estado clínico de los pacientes que pueden explicar los cambios observados en las mediciones cardíacas, como una rápida disminución de la función renal, infarto de miocardio o muerte durante el seguimiento del ensayo, antes -trasplante renal extemporáneo, producto CaxP > 5mmol/L, Hb < 10 o > 13gm% y PA persistente en consultorio elevada (> 150/90mmHg).
• Aunque los pacientes de nuestro estudio piloto eran jóvenes, los investigadores también esperan una mejora proporcional en los parámetros de los participantes del ensayo.
• Los investigadores son conscientes de que la mejora en la función y la morfología del VI no se ha demostrado previamente con la terapia con vitamina D en sujetos humanos. Sin embargo, la evidencia de los efectos genómicos de la vitamina D sobre los miocitos cardíacos, la matriz extracelular y la contractilidad miocárdica está bien establecida en estudios con animales. Lo que es más importante, este estudio explora un nuevo mecanismo antifibrótico de la terapia con vitamina D en humanos, que podría proporcionar la prueba del principio para el uso de la vitamina D en otros estados patológicos, como los trastornos autoinmunes.