D-vitamin-pótlás és szívhipertrófia krónikus vesebetegségben (CKD) (5C)

A D-vitamin-kiegészítés hatása a szívhipertrófiára és a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek működésére - Randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat.

1. Lay összefoglalója:

   A krónikus vesebetegségben (CKD) szenvedő betegek 3,5-szer nagyobb valószínűséggel halnak meg szív- és érrendszeri betegségekben (Cardiovascular Disease-CVD). A D-vitamin-hiány nagyon gyakori a krónikus vesebetegségben, és a szív- és érrendszeri betegségekhez kapcsolódik. Állatkísérletek kimutatták a szív méretének és működésének javulását a D-vitamin-terápia hatására, bár erre nincs bizonyíték az emberre vonatkozóan. A javasolt tanulmány azt vizsgálja, hogy a hiányos CKD-betegeknél az orális D-vitamin-kezelés javítja-e a szív megnagyobbodását és működését. Ezekkel a javasolt változtatásokkal a kutatók arra számítanak, hogy csökkentik a szív- és érrendszeri betegségeket, valamint a krónikus vesebetegségben szenvedő betegek halálozását.

2. A javasolt vizsgálat kivonata:

A hagyományos kockázati tényezők nem magyarázzák megfelelően a CV-kockázat aránytalan növekedését CKD-ben. A hypovitaminosis D gyakori a krónikus vesebetegségben, és fokozott szív- és érrendszeri mortalitással jár. Állatkísérletekben a D-vitamin csökkenti az LV-tömeget (LVM) és javítja a szisztolés funkciót. A dializált betegeknél megfigyelési vizsgálatok azt mutatják, hogy a D-vitamin-terápia csökkenti a szív- és érrendszeri halálozást és javítja a diasztolés funkciót. Azonban a natív D-vitamin feltöltés előnyeit a szív szerkezetére és működésére nem vizsgálták embereken.

A kutatók azt javasolják, hogy egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban teszteljék, hogy a 40 hetes orális kolekalciferol a dialízis előtti krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél csökkenti-e a bal kamrai tömeget és a szisztolés/diasztolés funkció javulását, valamint a szív extracelluláris mátrixának összetételét.

Jelenleg a NICE nem javasolja a D-vitamin rutinszerű mérését CKD-betegeknél. Ha ebben a helyzetben hatásos, további kimenetelű vizsgálatok bizonyítják, hogy ez az olcsó és könnyen beadható terápia rutinszerűen előírható-e a morbiditás és mortalitás megelőzésére.

3. A projekt háttere és a kísérleti adatok: (i) CVD CKD-ben: a szív- és érrendszeri eredetű halálozási arány akár 3,4-szer magasabb a CKD-ben szenvedő betegeknél, mint az általános populációban (1). A vizsgálók és mások fokozatos kapcsolatot mutattak ki a CV-események és a hanyatló vesefunkcióval járó halálozás között (2). A hagyományos kockázati tényezők csak részben magyarázzák a megnövekedett kockázatot. Ez rávilágít a nem hagyományos kockázati tényezők, például a gyulladás, az oxidatív stressz és a D-vitamin-hiány fontosságára, mint a CV módosítható kockázati tényezőire a CKD-ben.

(ii) A D-vitamin-hiány az általános populációban és a CKD-ben A D-hipovitaminózis gyakori az általános populációban. Thadhani 15 088 felnőttből álló csoportja által végzett tanulmány kimutatta, hogy a D-vitamin-elégtelenség prevalenciája az Egyesült Államok lakosságának 40-80%-a között mozog (3). A CKD-ben szenvedő betegeknél fokozott a D-hipovitaminózis kockázata. Egy 145 nem dializált, dél-londoni CKD-betegből álló csoportban a D-vitamin-elégtelenség 85%-os prevalenciája [25 hidroxi-D-vitamin (25(OH)D)<75 nmol /L], beleértve a 32%-os hiányt [25(OH)D < 37,5 nmol/L], ami szignifikánsan nagyobb kockázatot jelent az afro-karibi és a dél-ázsiaiak körében (4).

(iii) Hypovitaminosis D és CV-betegség: A keresztmetszeti vizsgálatok független összefüggést mutatnak az alacsony 25 (OH) D és a CV mortalitás között (5;6). A dializált populációban Thadhani és munkatársai megfigyeléses tanulmányai a korai CV mortalitás növekedését mutatják alacsony 25 (OH) D-szintű betegeknél (OR=1,9). A D-vitamin-pótlás jobb túlélést eredményez dialízis esetén (OR=0,6) (7).

(iv) A D-vitamin javítja a szívműködést és a morfológiát: A D-vitamin endokrin rendszere mindenütt jelen van az emberi szövetekben, beleértve a szívizomot és a vaszkuláris endotéliumot. Az állatkísérletek egyre több bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a D-vitamin közvetlenül befolyásolja a szív működését és szerkezetét a szívizomsejtekre gyakorolt ​​genomiális hatáson keresztül. A D-vitamin-kiütéses egereken a szívizomsejtek hipertrófiája, a szívfibrózis és a szív súlya nő (8). Ennél is fontosabb, hogy a spontán hipertóniás szívelégtelenségben szenvedő patkányok és vad típusú egerek D-vitamin-kezelése gyengíti a szívhipertrófiát és a fibrózist, illetve modulálja a szívizom összehúzódását (9;10).

Dahl-sóra érzékeny patkányokon 6 hétig aktív D-vitaminnal kezelt állatmodellben Thadhani csoportja csökkentette a szív súlyát, az LVM-et, a hátsó falvastagságot és a frakcionált rövidülést. A plazma BNP- és reninszintje szignifikánsan csökkent D-vitaminnal együtt magas sótartalmú (HS) patkányokban, összehasonlítva a csak HS-táppal etetett patkányokkal. Nem volt különbség a vérnyomásban a két csoport között, ami megerősítette, hogy a D-vitamin közvetlen hatással van a szív morfológiájára és működésére, szemben a hemodinamikai hatással. A legfontosabb, hogy a diasztolés funkció javulását, valamint a septum és a hátsó fal vastagságának csökkenését mutatták ki egy kis megfigyeléses vizsgálatban hemodializált betegeken, akiket aktív D-vitaminnal kezeltek, ami azt sugallja, hogy az állatmodellek eredményei megismételhetők emberekben (11). . Ezenkívül a hemodializált, másodlagos hyperparathyreosisban szenvedő betegek csoportjának intravénás D-vitamin beadása az LVM-index jelentős csökkenésével (178 ± 73-165 ± 61 g/m2) társult a transthoracalis echocardiogramon 15 hét alatt (12). Mindazonáltal ez idáig egyetlen tanulmány sem vizsgálta a natív D-vitamin-feltöltés hatásait a szív szerkezetére és működésére, mint egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot predialízises CKD-ben.

(v) D-vitamin és szívfibrózis: A gadolíniummal fokozott szívmágneses rezonanciát (CMR) alkalmazó legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a szívfibrózis az urémiás kardiomiopátia egyik fő jellemzője (13). Állatkísérletek kimutatták, hogy a D-vitamin fontos szerepet játszik az extracelluláris mátrix (ECM) összetételének fenntartásában a szívben. A D-vitamin-receptor knockout egérmodelljében a szívfibrózis jelentős növekedése tapasztalható a kollagenázok rendellenes expressziójával összefüggésben (14).

Diez csoportjának tanulmányai hipertóniás szívbetegségben szenvedő alanyokon megbízható szérum biomarkert azonosítottak, amely tükrözi az 1-es típusú kollagénszintézist az emberi szívben – az 1-es típusú prokollagén karboxi-terminális propeptidjében (PICP) (15). A szérum PICP, valamint a szabad mátrix metalloproteináz 1 (MMP-1) és a szabad szöveti metalloproteináz 1 inhibitor (TIMP 1), mint a kollagén lebontás markerei, pontosan tükrözik a kollagén metabolizmusát a szívben (15). A PICP 1:1 arányban szabadul fel az 1-es típusú kollagén szintézise során, az 1-es típusú prokollagén prekurzorából. Ezenkívül a perifériás szérum PICP pontosan tükrözi az 1-es típusú kollagénrostok mennyiségét a szívben (16), és ezért felhasználható a kezelés szív kollagéntartalmára gyakorolt ​​hatásának nyomon követésére (17). Azonban ez idáig egyetlen tanulmány sem mutatta ki a D-vitamin-terápia hatását az ECM összetételének változására az emberi szívben.

(vi) Rendellenes LV-méret szisztolés és diasztolés diszfunkcióval dialízis előtti CKD-s betegeknél: Egy 18 egymást követő, stabil, 4. és 5. stádiumú CKD-betegből álló csoportban, akiket vesetranszplantációra alkalmasnak ítéltek, a vizsgálók az LVM, az interventricularis septum (IVS) jelentős növekedését észlelték. ) átmérője és hátsó falátmérője szisztolés és diasztolés diszfunkcióval; Transtthoracalis és Cardiac Tissue Doppler Imaging (TDI) echokardiográfia kombinációjával, a normál kontrollokhoz képest.

(5) Eredeti hipotézis A kutatók azt javasolják, hogy a 40 hetes orális kolekalciferollal történő kezelés javítja a szív szerkezetét és működését predialízises CKD-s betegekben, a szív ECM összetételének és cseréjének javulása következtében.

A kutatók azt tervezik, hogy ezt a központi hipotézist a következő konkrét célokon keresztül kezelik:

(i) 1. specifikus cél: Az orális kolekalciferol-terápia hatásának meghatározása a bal kamra tömegére CMR képalkotással mérve. A kutatók 10 grammos LVM-csökkenést várnak a CMR-ben az aktív kezelési csoportban a kontrollokhoz képest.

(ii) 2. specifikus cél: Az orális kolekalciferol terápia hatásának meghatározása a szív szisztolés funkciójára szív TDI és diasztolés funkcióra transzthoracalis echokardiográfiával.

A szisztolés funkciót az átlagos longitudinális csúcs szisztolés terhelési ráta (SR) és a longitudinális végső szisztolés feszültség (S) javulásaként fogják mérni az IVS alján, középső falán és csúcsán, oldalsó, alsó és elülső falán a szív TDI-n. A diasztolés funkció javulását a korai (csúcs E) és a késői (csúcs A), a transzmitrális áramlás és az annulus mozgása, az izovolumetriás relaxációs idő (IVRT) és a lassulási idő (DT) segítségével mérjük a transzthoracalis echocardiogramon.

Ezeket a paramétereket randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban fogják tesztelni, amelyben mindkét karban 25 beteg vesz részt. Ebben a javaslatban a 25-ös hidroxi-D3-vitamint [25(OH)D] használtuk, mivel a 3-4 stádiumú CKD-ben szenvedő betegeknek megfelelő 1 α-hidroxiláz-enzimmel kell rendelkezniük ahhoz, hogy a 25(OH)D-t aktív 1,25-ös vitaminná alakítsák át. (OH)2 D. A vizsgálók megmérik a 25 hidroxi-kolekalciferol szintjét, hogy biztosítsák a megfelelő feltöltődést. A kolekalciferol biztonságosnak és hatékonynak bizonyult, ha ebben az adagban adják (18;19). Az ECM-összetétel és a forgalom javulásának vizsgálatához a kutatók a szív kollagéntartalmának csökkenését mutatják be, amit a szérum PICP és a metalloproteinázok 1 (TIMP1) szöveti inhibitora, valamint a szérum mátrix metalloproteináz 1 (MMP1) növekedésével mérnek. A PICP korrigálásra kerül az eGFR-re és a csont alkPO4-ére. Az MMP1/TIMP1 arányt fogják használni a kollagén lebomlásának mérésére. A terápia előtti és utáni szívműködést a plazma N-terminális proBNP (NT proBNP) mérésével is értékelni fogják. Ezenkívül teljes sejtekből, mRNS-ből és DNS-ből, vérből és vizeletből álló biobankot hoznak létre az új gének vagy biológiai utak jövőbeni elemzéséhez.

(6) A javasolt projekt kísérleti részletei és terve

(i) Vizsgálati populáció: A D-vitaminnal nem kezelt betegeket a St. George's, Guy's és Kingston kórházak általános nephrológiai ambulanciáiról toborozzák. A 25 (OH) D-hiányban szenvedő betegeket [(25 (OH) D < 37,5 nmol/L] (a vesebetegség kimenetelének minőségi kezdeményezésének irányelvei)) ACEi/ARB-terápiában vesznek részt. A szív toborzási kritériumai a bal kamrai tömegindex (LVMI) 80-160 g/m2 nőknél és 100-160 g/m2 férfiaknál (ezek a számok a normál LV-tömegindex (LVMI) felső harmadának felelnek meg a TTE alapján. Framingham Heart tanulmány (20).és azok, akiknél az LVMI 1SD meghaladja a CKD3-4-ben megfigyelt átlagértékeket, a CREATE vizsgálat alapján (21)

(ii) A betegek véletlen besorolása, vak és nyomon követése: A klinikai vizsgálatok gyógyszerésze felügyeli a randomizálást két egyenlő csoportra összehasonlítás, vakítás és a gyógyszerek adagolása céljából.

A tárgyalás szakaszait az alábbiakban foglaljuk össze:

• 50 olyan beteget vesznek fel, akiknek 25 (OH) D szintje < 37,5 nmol/L. A betegek demográfiai adatait, antropometriai adatait és a vonatkozó klinikai kórtörténetet a beiratkozáskor kell megszerezni. A vért kalcium-, foszfát-, mellékpajzsmirigyhormon-szintek, csont-alkPO4 és nagy érzékenységű C-reaktív fehérje (hsCRP) meghatározására veszik. Mérni fogják a szívfibrózis (szérum PICP), az ECM-forgalom (MMP1 és TIMP1) és a szívfunkció (plazma NT proBNP) biomarkereit. A toborzási kritériumok és a diasztolés funkció teljesítése érdekében az alapvonalon transzthoracalis echokardiográfiát kell végezni. A szív TDI-funkcióját és a CMR-t a szisztolés funkció, illetve az LVM vizsgálatakor végezzük el.
• A betegeket véletlenszerűen 2 egyenlő csoportba osztják, hogy 4, közvetlenül megfigyelt 150 000 NE orális adagot kapjanak 50 ml kolekalciferolban (Martindale, Egyesült Királyság) a 0., 10., 20. és 30. héten, vagy a megfelelő placebót.
• A 40. héten vérmintákat vesznek az ismételt hematológia, biokémia, valamint a kollagénszintézis és metabolizmus biomarkereinek vizsgálatához, a fent említettek szerint. Az LV geometriájában és funkciójában bekövetkezett változásokat CMR, transzthoracalis és szív TDI echokardiográfiával újra megmérik.

A kezelés előtti és utáni mérések változásait összehasonlítják az aktív és a placebo csoportban. Minden beteget továbbra is nyomon követnek az általános nefrológiai klinikán a vizsgálat alatt, majd a vizsgálat befejezése után.

(iv) CMR-protokoll: Minden alanyról egy 1,5T-s Philips Intera MRI-szkenner készül, dedikált 32 csatornás szívtekerccsel. Az MRI protokoll tartalmaz egy tervvizsgálatot, SENSE referenciavizsgálatot, interaktív vizsgálatot a szív 4 kamrás, 2 kamrás hosszú tengelyének és rövid tengelyének geometriájának azonosítására. Lélegzettartás Steady State Free Procession 4 kamrás, 2 kamrás és rövid tengelyű (1,5 mm, 1,5 mm, 10 mm) mozi (30 szívfázis) kerül beszerzésre. A kamratömeget egy viewforum munkaállomás (Philips Healthcare) segítségével számítják ki a diasztolés bal kamra endokardiális és epikardiális határainak lehatárolásával (2. ábra).

(v) Szívszöveti Doppler képalkotás és transzthoracalis echokardiográfia: A szív TDI-t rögzítik a hosszanti deformáció miatt. Az adatokat a szeptumból, az oldalsó, az elülső és az alsó falból kapjuk, keskeny szektor használatával (általában 120). A longitudinális S és SR értéke 10 mm-es számítási területen kerül kiszámításra. A 3 szívciklus alatt átlagolt SR-t és S-t külön szoftver (SPEQLE, Univ. Leuven) (3. ábra). Ennek a megközelítésnek a megfigyelőn belüli és megfigyelőközi változékonysága kevesebb, mint 10% (22).

Az adatok GE Vivid 7 szkenner segítségével, parasternális és apikális nézetekből származnak. A LV térfogatok mérése a Teichhloz-képlet segítségével történik. A diasztolés funkciót a csoportunk által korábban leírtak szerint értékeljük (17). A globális radiális funkciót mind az endokardiális, mind a falközép frakcionált rövidítéssel értékeljük. Az összes mérést Echo-Pac (GE) munkaállomással végezzük, és 3 egyedi mérésre átlagoljuk.

(vi) Gyulladásra, szívfibrózisra és szívműködésre vonatkozó biomarkerek elemzése: A krónikus gyulladást a nagy érzékenységű C-reaktív protein (hsCRP) szérumszintjével kell számszerűsíteni kemilumineszcens immunometriás vizsgálattal (Immulite® 2500) 0,20 és 40 °C-on. hétig. A -700 C-on tárolt szérummintákat, és tételesen elemzett PICP-re (RIA-Framos Diagnostica), MMP1-re és TIMP1-re (ELISA-Amersham) a Pamplonai Egyetemen, valamint a Plasma NT proBNP-t az Elecsys® proBNP immunoassay méri a Roche Elecsys® készüléken. 1010 immunoassay analizátor a kiinduláskor és a vizsgálat befejezésekor.

(vii) Lehetséges zavaró tényezők: A hemoglobin 10-13 gm% között marad. Az eritropoetint stimuláló szerek használatát, a vaspótlás dózisát/gyakoriságát és az esetleges vérátömlesztést dokumentálni kell. A BHS-irányelvek szerinti irodai vérnyomást a D-vitamin adagolásának szakaszában dokumentálják. Figyelembe kell venni a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek változásait a követési időszakban. Ezenkívül a következő paramétereket értékelik a 0., 20. és 40. héten:

• Plazma aldoszteron/renin aktivitási arány;
• Pulzushullám sebesség, központi artériás nyomás és növekedési index (SphygmoCor Pulse Wave Velocity rendszer);
• Szérum kalcium x foszfát termék (<5 mmol/L);
• A vizelet fehérje-kreatinin aránya, nátrium és a foszfát frakcionált kiválasztása;
• Szérum FGF-23.

(viii) Biobank létrehozása 10 ml-es EDTA-minták sejtekhez és 3x3 ml-es tempus csövek mRNS-hez PBMC-n/teljes véren gyűjtik a 0., 20. és 40. héten egy biobank létrehozása céljából a Kings College Londonban (Guy's Campus) a jövőben. új gének vagy biológiai utak elemzése.

(ix) A próba résztvevőinek toborzása és megtartása

A vizsgálat megtervezésére és előkészítésére az első 6 hét során kerül sor. A három kórházi helyszínen hetente 120 CKD beteget látnak el. A betegek 30%-a cukorbeteg, és a betegek 60%-ának GFR < 45 ml/perc/1,73 m2. A kutatók kísérleti tanulmányunk alapján a D-vitamin-hiányt körülbelül 35%-ra becsülik. A toborzás több mint 50 hétig tart. A próba teljes időtartama 102 hét lesz. A javasolt tanulmány ütemezése a 3. ábrán látható.

(7) Teljesítményszámítás és statisztikai elemzés A CMR-nek a LV tömegére vonatkozó vizsgálatok közötti variabilitása a miénkhez hasonló protokoll alkalmazásával 2,8% és 4,8% között van, 8,4 g SD-vel (23). Az aktív kezelési csoportban az LV tömeg 10 g-os javulásának kimutatásához a vizsgálóknak 19 betegre van szükségük [α= 0,05 és teljesítmény = 95%]. A 30%-os lemorzsolódás miatt a vizsgálók csoportonként 25 beteget vesznek fel. A folyamatos változók összehasonlítását független mintás t-próbával végezzük az aktív kezelés és a placebo csoport között.

(8) Az eredmények várható értéke A vizsgálók biztosak abban, hogy a vizsgálat megfelelő teljesítményű ahhoz, hogy 10 grammos LVM-változást mutasson a Reza Rezavi laboratóriumában végzett MR-vizsgálattal, ha van ilyen; hasonlóképpen a szisztolés funkció változása echokardiogram segítségével a St Georges-i szakértői laboratóriumban. A kutatók képesek lesznek megvizsgálni a fibrózis szerepét az LVH-ban és a szisztolés diszfunkcióban a biomarkerek mérésével Javier Diez laboratóriumában. A St George's, a Guy's és a Kingston Kórházak nagyszámú krónikus betegségben szenvedő betegállománya megkönnyíti a toborzást.

3. ábra: Hetekben kifejezett idővonal, amely 50 olyan beteg tervezését, toborzását és várható randomizálását mutatja, akiknél 25 (OH) D-vitamin szint < 37,5 nmol/L. A szívmágneses rezonanciát, az echokardiográfiát és a szívfibrózis markereit a randomizáláskor és a vizsgálat befejezésekor mérik. CMR- Szívmágneses rezonancia, TDI- Tissue Doppler képalkotás, TTE- Transthoracic Echocardiographia. Az eredmények elemzésére és jelentésére 96-102 hét között kerül sor.

(9) Lehetséges problémák és alternatív stratégiák:

• A lehetséges zavaró tényezők hatását minimálisra csökkentették a szigorú belépési feltételek és a nyomon követési protokoll révén. A mintaméret-számításunkban 30%-os lemorzsolódási arányt engedélyeztünk a betegek klinikai állapotában bekövetkezett változásokhoz, amelyek a szívmérésekben megfigyelt változásokat okozhatnak, mint például a vesefunkció gyors hanyatlása, MI vagy halálozás a vizsgálat előtti követés során. -emptív vesetranszplantáció, CaxP termék > 5 mmol/l, Hb < 10 vagy > 13 gm% és tartósan magas irodai vérnyomás (> 150/90 Hgmm).
• Bár a kísérleti vizsgálatunkban résztvevő betegek fiatalok voltak, a kutatók a vizsgálatban résztvevők körében is arányos javulást várnak a paraméterekben.
• A kutatók tudatában vannak annak, hogy az LV funkció és morfológia javulását korábban nem mutatták ki D-vitamin-terápia során humán alanyoknál. A D-vitaminnak a szívizomsejtekre, az extracelluláris mátrixra és a szívizom kontraktilitására gyakorolt ​​genomiális hatásaira azonban állatkísérletek jól bebizonyítottak. A legfontosabb, hogy ez a tanulmány a D-vitamin-terápia új antifibrotikus mechanizmusát tárja fel emberekben, amely bizonyítékot szolgáltathat a D-vitamin más betegségekben, például autoimmun betegségekben való alkalmazására.