Découverte et validation d'un biomarqueur de méthylation de l'ADN plasmatique pour la détection du cancer de l'estomac

Malgré une incidence nettement en baisse au cours des dernières décennies, on estime que près d'un million de nouveaux cas de cancer de l'estomac se sont produits en 2012, ce qui en fait la cinquième tumeur maligne la plus courante au monde après les cancers du poumon, du sein, colorectal et de la prostate. Plus de 70 % des cas (677 000 cas) surviennent dans les pays en développement, et la moitié surviennent en Asie de l'Est (principalement en Chine). Bien que l'Amérique du Nord soit considérée comme une région à faible risque, 22 000 cas sont diagnostiqués aux États-Unis chaque année. La survie à cinq ans pour la période 2005-2011 aux États-Unis était inférieure à 30 %, car le cancer de l'estomac est généralement asymptomatique aux premiers stades et a souvent métastasé au moment du diagnostic. En revanche, les taux de survie à 5 ans sont de près de 70 % en Corée du Sud et au Japon où des programmes de dépistage de masse ont été mis en place et où une grande partie des cancers de l'estomac sont détectés à un stade précoce. L'endoscopie UGI a été considérée comme l'étalon-or pour le diagnostic du cancer de l'estomac, mais le dépistage de masse par endoscopie peut ne pas être réalisable dans les régions à risque relativement faible ou moins développées. Par conséquent, l'identification de biomarqueurs pour la maladie à un stade précoce est cruciale pour le développement de stratégies de dépistage efficaces. Avec les progrès récents de la génétique du cancer et des technologies d'analyse, le moment est venu de découvrir des biomarqueurs peu invasifs, spécifiques et rentables.

Une découverte surprenante des projets à grande échelle sur le génome du cancer tels que TCGA a été l'énorme variation des modèles de mutation à la fois entre et au sein des types de tumeurs individuels. Même les gènes les plus souvent mutés étaient généralement altérés dans moins de la moitié des cas d'un cancer donné. Les deux gènes conducteurs les plus fréquemment mutés dans le cancer de l'estomac, TP53 (protéine tumorale p53) et ARID1A (domaine interactif riche en AT 1A), n'ont été mutés que dans 44 % et 17 % des cas, respectivement. Les taux de mutation pour les autres gènes moteurs du cancer de l'estomac étaient encore plus faibles. Il est important de noter que les mutations de ces gènes sont souvent réparties sur plusieurs exons, ce qui complique la détection de la variation de séquence basée sur l'ADN, car un grand nombre d'échantillons et un génotypage étendu seront nécessaires pour obtenir une sensibilité et une puissance adéquates. En revanche, la méthylation de l'ADN, qui est une modification chimique des dinucléotides CpG qui ne modifie pas la séquence des paires de bases, génère un signal plus robuste par rapport aux altérations génétiques. Par exemple, la méthylation dans le promoteur Stratifin a été trouvée dans 96 % (24/25) des carcinomes du sein, 83 % (15/18) des carcinomes canalaires in situ et 38 % (3/8) des hyperplasies atypiques bénignes. absent dans les tissus mammaires d'individus en bonne santé, ce qui suggère que l'état de méthylation de ce locus est un événement précoce du cancer du sein qui pourrait servir de biomarqueur du cancer du sein. La méthylation aberrante de l'ADN se produit dans une phase précoce de la cancérogenèse et contribue au développement et à la progression. Notamment, une caractérisation moléculaire complète de 295 cancers primaires de l'estomac dans le TCGA a classé les tumeurs en quatre sous-types moléculaires. Les quatre types présentaient une hyperméthylation de l'ADN à divers degrés, un type étant plus fortement méthylé que tout autre groupe de tumeurs précédemment analysé dans TCGA. De plus, d'autres études ont également suggéré que la méthylation aberrante pourrait être associée à diverses affections pré-malignes comme l'infection à Helicobacter pylori, la gastrite sévère, la métaplasie intestinale et la dysplasie, impliquant un rôle pour un effet de champ épigénétique qui peut refléter les premières étapes de la transformation néoplasique. de l'estomac. Il est important de noter que l'hyperméthylation peut être détectée dans l'ADN acellulaire circulant (cfDNA) qui serait dérivé de tissus prénéoplasiques ou tumoraux. Des efforts pour découvrir des marqueurs sanguins de méthylation de l'ADN sont en cours dans divers types de cancers. En particulier, l'ADN SEPT9 méthylé dans le plasma a été évalué pour la détection du cancer colorectal, et un test sanguin commercial pour cela est en cours d'examen pour approbation par la Food and Drug Administration des États-Unis.