위암 진단을 위한 혈장 DNA 메틸화 바이오마커 발굴 및 검증

최근 수십 년 동안 발병률이 현저하게 감소했음에도 불구하고 2012년에는 거의 100만 건의 새로운 위암 사례가 발생한 것으로 추정되어 폐암, 유방암, 결장직장암 및 전립선암에 이어 세계에서 다섯 번째로 흔한 악성 종양이 되었습니다. 사례의 70% 이상(677,000건)이 개발도상국에서 발생하고 절반은 동아시아(주로 중국)에서 발생합니다. 북미는 저위험 지역으로 간주되지만 미국에서는 매년 22,000건의 사례가 진단됩니다. 미국에서 2005-2011년의 5년 생존율은 30% 미만이었습니다. 위암은 일반적으로 초기 단계에서 무증상이고 종종 진단 시점에 전이되기 때문입니다. 이에 비해 한국과 일본은 5년 생존율이 거의 70%에 육박하며 대량 검진 프로그램이 시행되고 있으며 위암의 조기 발견 비율이 높습니다. UGI 내시경은 위암 진단의 황금 표준으로 여겨져 왔지만 상대적으로 위험이 낮거나 개발이 덜 된 지역에서는 내시경 기반의 대량 선별 검사가 적합하지 않을 수 있습니다. 따라서 초기 질병에 대한 바이오마커의 식별은 효과적인 스크리닝 전략 개발에 매우 ​​중요합니다. 최근 암 유전학 및 분석 기술의 발전으로 인해 지금은 최소 침습적이고 특정하며 비용 효율적인 바이오마커를 발견할 수 있는 적절한 시기입니다.

TCGA와 같은 대규모 암 게놈 프로젝트에서 놀라운 발견은 개별 종양 유형 전체 및 내부에서 돌연변이 패턴의 엄청난 변이였습니다. 가장 일반적으로 변이된 유전자조차도 일반적으로 특정 암 사례의 절반 미만에서 변경되었습니다. 위암에서 가장 빈번하게 돌연변이되는 두 개의 드라이버 유전자인 TP53(종양 단백질 p53)과 ARID1A(AT 풍부한 상호 작용 도메인 1A)는 각각 44%와 17%의 경우에서만 돌연변이되었습니다. 나머지 위암 유발 유전자의 돌연변이율은 훨씬 더 낮았습니다. 중요한 것은 이러한 유전자의 돌연변이가 종종 DNA 기반 서열 변이의 검출을 복잡하게 하는 여러 엑손에 걸쳐 퍼져 있다는 것입니다. 적절한 감도와 힘을 얻기 위해서는 많은 수의 샘플과 광범위한 유전형 분석이 필요하기 때문입니다. 대조적으로, 염기쌍 서열을 변경하지 않는 CpG 디뉴클레오티드의 화학적 변형인 DNA 메틸화는 유전적 변경에 비해 더 강력한 신호를 생성합니다. 예를 들어, Stratifin 프로모터의 메틸화는 유방암의 96%(24/25), 상피내관 암종의 83%(15/18), 양성 비정형 증식증의 38%(3/8)에서 발견되었지만, 건강한 개인의 유방 조직에는 존재하지 않으며, 이는 이 유전자좌의 메틸화 상태가 유방암 바이오마커 역할을 할 수 있는 유방암의 초기 사건임을 시사합니다. 비정상적인 DNA 메틸화는 발암 초기 단계에서 발생하며 발달 및 진행에 기여합니다. 특히, TCGA에서 295개의 원발성 위암에 대한 포괄적인 분자 특성 분석은 종양을 4개의 분자 하위 유형으로 분류했습니다. 네 가지 유형 모두 다양한 정도로 DNA 과메틸화를 나타냈으며, 한 유형은 이전에 TCGA에서 분석한 다른 어떤 종양 그룹보다 더 많이 메틸화되었습니다. 또한, 다른 연구에서는 비정상적인 메틸화가 헬리코박터 파일로리 감염, 심한 위염, 장 화생, 이형성증과 같은 다양한 전악성 상태와 연관될 수 있다고 제안했으며, 이는 신생물 변환의 초기 단계를 반영할 수 있는 후생유전적 전계 효과의 역할을 암시합니다. 위장의. 중요하게도, 과메틸화는 전종양 또는 종양 조직에서 유래한 것으로 생각되는 순환 무세포 DNA(cfDNA)에서 검출될 수 있습니다. 다양한 유형의 암에서 혈액 기반 DNA 메틸화 마커를 발견하려는 노력이 진행 중입니다. 특히, 혈장 메틸화된 SEPT9 DNA는 대장암 검출을 위해 평가되었으며, 이에 대한 상업적 혈액 검사는 미국 식품의약국(FDA)의 승인을 위해 검토 중입니다.