Ontdekking en validatie van plasma-DNA-methylatie-biomarker voor detectie van maagkanker

Ondanks de sterk dalende incidentie in de afgelopen decennia, werden er in 2012 naar schatting bijna een miljoen nieuwe gevallen van maagkanker vastgesteld, waardoor het de vijfde meest voorkomende maligniteit ter wereld is na long-, borst-, colorectale en prostaatkanker. Meer dan 70% van de gevallen (677.000 gevallen) komt voor in ontwikkelingslanden, en de helft komt voor in Oost-Azië (voornamelijk in China). Hoewel Noord-Amerika wordt beschouwd als een regio met een laag risico, worden in de VS elk jaar 22.000 gevallen gediagnosticeerd. De vijfjaarsoverleving voor 2005-2011 in de VS was minder dan 30%, aangezien maagkanker in het algemeen asymptomatisch is in de vroege stadia en vaak is uitgezaaid op het moment van diagnose. Daarentegen zijn de overlevingspercentages na 5 jaar bijna 70% in Zuid-Korea en Japan, waar massale screeningsprogramma's zijn geïmplementeerd en een groot deel van de maagkanker in een vroeg stadium wordt ontdekt. UGI-endoscopie wordt beschouwd als de gouden standaard voor de diagnose van maagkanker, maar op endoscopie gebaseerde massascreening is mogelijk niet haalbaar in regio's met een relatief laag risico of minder ontwikkelde regio's. Daarom is identificatie van biomarkers voor ziekte in een vroeg stadium cruciaal voor de ontwikkeling van effectieve screeningstrategieën. Met de recente vooruitgang in kankergenetica en testtechnologieën is dit een goed moment om minimaal invasieve, specifieke en kosteneffectieve biomarkers te ontdekken.

Een verrassende ontdekking van de grootschalige kankergenoomprojecten zoals TCGA was de enorme variatie in mutatiepatronen, zowel tussen als binnen individuele tumortypen. Zelfs de meest gemuteerde genen waren typisch veranderd in minder dan de helft van de gevallen van een bepaalde vorm van kanker. De twee meest gemuteerde drivergenen bij maagkanker, TP53 (tumoreiwit p53) en ARID1A (AT-rijk interactief domein 1A), waren respectievelijk in slechts 44% en 17% van de gevallen gemuteerd. Mutatiepercentages voor de resterende genen voor maagkanker waren zelfs nog lager. Belangrijk is dat mutaties van deze genen vaak verspreid zijn over verschillende exons, wat de detectie van op DNA gebaseerde sequentievariatie bemoeilijkt, aangezien grote aantallen monsters en uitgebreide genotypering nodig zijn om voldoende gevoeligheid en kracht te bereiken. Daarentegen genereert DNA-methylatie, een chemische modificatie van CpG-dinucleotiden die de sequentie van basenparen niet verandert, een robuuster signaal in vergelijking met genetische veranderingen. Methylering in de Stratifin-promoter werd bijvoorbeeld gevonden in 96% (24/25) van de borstcarcinomen, 83% (15/18) van ductaal carcinoom in situ en 38% (3/8) van goedaardige atypische hyperplasieën, maar was afwezig in borstweefsel van gezonde personen, wat suggereert dat de methylatiestatus van deze locus een vroege gebeurtenis is van borstkanker die zou kunnen dienen als biomarker voor borstkanker. Afwijkende DNA-methylatie vindt plaats in een vroege fase van carcinogenese en draagt ​​bij aan ontwikkeling en progressie. Met name classificeerde een uitgebreide moleculaire karakterisering van 295 primaire maagkankers in TCGA de tumoren in vier moleculaire subtypen. Alle vier typen vertoonden in verschillende mate DNA-hypermethylering, waarbij één type sterker gemethyleerd was dan enige andere tumorgroep die eerder in TCGA was geanalyseerd. Bovendien hebben andere studies ook gesuggereerd dat afwijkende methylering geassocieerd kan zijn met verschillende pre-kwaadaardige aandoeningen zoals Helicobacter pylori-infectie, ernstige gastritis, intestinale metaplasie en dysplasie, wat een rol impliceert voor een epigenetisch veldeffect dat de vroegste stappen in neoplastische transformatie kan weerspiegelen. van de maag. Belangrijk is dat hypermethylering kan worden gedetecteerd in circulerend celvrij DNA (cfDNA) waarvan wordt aangenomen dat het afkomstig is van preneoplastisch of tumorweefsel. Pogingen om op bloed gebaseerde DNA-methylatiemarkers te ontdekken zijn aan de gang bij verschillende soorten kanker. Met name plasma-gemethyleerd SEPT9-DNA is geëvalueerd voor de detectie van colorectale kanker, en een commerciële bloedtest hiervoor wordt ter goedkeuring beoordeeld door de Amerikaanse Food and Drug Administration.