胃がん検出のための血漿 DNA メチル化バイオマーカーの発見と検証

ここ数十年で発生率は著しく減少しているにもかかわらず、2012年には胃がんの新規症例が約100万人と推定されており、肺がん、乳がん、結腸直腸がん、前立腺がんに次いで世界で5番目に多い悪性腫瘍となっている。 症例の70％以上（677,000件）は発展途上国で発生し、半分は東アジア（主に中国）で発生しています。 北米は低リスク地域とみなされていますが、米国では毎年 22,000 人の症例が診断されています。 胃がんは一般に初期段階では無症状であり、診断時までに転移していることが多いため、米国における2005年から2011年の5年生存率は30％未満でした。 対照的に、集団検診プログラムが実施され、大部分の胃がんが早期に発見される韓国と日本では、5年生存率はほぼ70%です。 UGI 内視鏡検査は胃がん診断のゴールドスタンダードと考えられていますが、内視鏡検査に基づく集団スクリーニングは、比較的リスクの低い地域や開発が遅れている地域では実現できない可能性があります。 したがって、初期段階の疾患のバイオマーカーの同定は、効果的なスクリーニング戦略の開発において重要です。 がんの遺伝学とアッセイ技術の最近の進歩により、今は侵襲性が低く、特異的で、費用対効果の高いバイオマーカーを発見する絶好の機会です。

TCGA などの大規模がんゲノム プロジェクトから得られた驚くべき発見は、個々の腫瘍の種類間および内部の両方で、突然変異パターンが大きく異なるということでした。 最も頻繁に変異する遺伝子でさえ、通常、特定のがんの症例の半分未満で変化していました。 胃がんで最も頻繁に変異する 2 つのドライバー遺伝子、TP53 (腫瘍タンパク質 p53) と ARID1A (AT リッチ相互作用ドメイン 1A) は、それぞれ症例の 44% と 17% でのみ変異しました。 残りの胃がんドライバー遺伝子の変異率はさらに低かった。 重要なのは、適切な感度と検出力を達成するには大量のサンプルと広範な遺伝子型解析が必要となるため、これらの遺伝子の変異は複数のエクソンにまたがって広がることが多く、DNA ベースの配列変異の検出が複雑になることです。 対照的に、塩基対配列を変更しない CpG ジヌクレオチドの化学修飾である DNA メチル化は、遺伝子変化と比較してより強力なシグナルを生成します。 たとえば、Stratifin プロモーターのメチル化は、乳癌の 96% (24/25)、上皮内乳管癌の 83% (15/18)、および良性の異型過形成の 38% (3/8) で見つかりましたが、このことは、この遺伝子座のメチル化状態が乳がんの初期事象であり、乳がんバイオマーカーとして機能する可能性があることを示唆しています。 異常な DNA メチル化は発がんの初期段階で発生し、発生と進行に寄与します。 注目すべきことに、TCGAにおける295の原発性胃癌の包括的な分子的特徴付けにより、腫瘍は4つの分子サブタイプに分類された。 4 つのタイプすべてがさまざまな程度の DNA 過剰メチル化を示し、そのうち 1 つのタイプは、以前に TCGA で分析された他のどの腫瘍グループよりも高度にメチル化されていました。 さらに、他の研究では、異常なメチル化がヘリコバクター・ピロリ感染、重度の胃炎、腸上皮化生、異形成などのさまざまな前癌状態に関連している可能性があることも示唆されており、腫瘍性形質転換の初期段階を反映する可能性のあるエピジェネティックな場効果の役割が示唆されている。胃の。 重要なのは、前腫瘍組織または腫瘍組織に由来すると考えられる循環セルフリー DNA (cfDNA) で過剰メチル化が検出できることです。 さまざまな種類のがんにおいて、血液ベースの DNA メチル化マーカーを発見する取り組みが進行中です。 特に、血漿メチル化SEPT9 DNAは結腸直腸癌の検出に関して評価されており、このための市販血液検査は米国食品医薬品局による承認に向けて審査中である。