Descubrimiento y validación del biomarcador de metilación del ADN plasmático para la detección del cáncer de estómago

A pesar de la marcada disminución de la incidencia en las últimas décadas, se estimó que se produjeron casi un millón de casos nuevos de cáncer de estómago en 2012, lo que lo convierte en la quinta neoplasia maligna más común en el mundo después del cáncer de pulmón, mama, colorrectal y próstata. Más del 70% de los casos (677.000 casos) ocurren en países en desarrollo, y la mitad ocurre en Asia oriental (principalmente en China). Aunque América del Norte se considera una región de bajo riesgo, cada año se diagnostican 22.000 casos en los EE. UU. La supervivencia a cinco años para 2005-2011 en los EE. UU. fue inferior al 30 %, ya que el cáncer de estómago generalmente es asintomático en etapas tempranas y, a menudo, ha hecho metástasis en el momento del diagnóstico. Por el contrario, las tasas de supervivencia a 5 años son de casi el 70 % en Corea del Sur y Japón, donde se han implementado programas de detección masiva y una gran proporción de cáncer de estómago se detecta en etapas tempranas. La endoscopia UGI se ha considerado como el estándar de oro para el diagnóstico de cáncer de estómago, pero la detección masiva basada en endoscopia puede no ser factible en regiones de riesgo relativamente bajo o menos desarrolladas. Por lo tanto, la identificación de biomarcadores para la enfermedad en etapa temprana es crucial para el desarrollo de estrategias de detección eficaces. Con los avances recientes en la genética del cáncer y las tecnologías de ensayo, este es un momento oportuno para descubrir biomarcadores mínimamente invasivos, específicos y rentables.

Un descubrimiento sorprendente de los proyectos del genoma del cáncer a gran escala, como TCGA, fue la enorme variación en los patrones mutacionales tanto entre tipos de tumores individuales como dentro de ellos. Incluso los genes mutados con mayor frecuencia se alteraron típicamente en menos de la mitad de los casos de un cáncer determinado. Los dos genes conductores mutados con mayor frecuencia en el cáncer de estómago, TP53 (proteína tumoral p53) y ARID1A (dominio interactivo rico en AT 1A), estaban mutados en solo el 44 % y el 17 % de los casos, respectivamente. Las tasas de mutación para los genes impulsores de cáncer de estómago restantes fueron aún más bajas. Es importante destacar que las mutaciones de estos genes a menudo se extienden a través de varios exones, lo que complica la detección de la variación de la secuencia basada en el ADN, ya que se requerirá un gran número de muestras y un genotipado extenso para lograr la sensibilidad y la potencia adecuadas. Por el contrario, la metilación del ADN, que es una modificación química de los dinucleótidos CpG que no altera la secuencia de pares de bases, genera una señal más robusta en comparación con las alteraciones genéticas. Por ejemplo, se encontró metilación en el promotor Stratifin en el 96 % (24/25) de los carcinomas de mama, el 83 % (15/18) del carcinoma ductal in situ y el 38 % (3/8) de las hiperplasias atípicas benignas, pero fue ausente en tejidos mamarios de individuos sanos, lo que sugiere que el estado de metilación de este locus es un evento temprano de cáncer de mama que podría servir como biomarcador de cáncer de mama. La metilación aberrante del ADN ocurre en una fase temprana de la carcinogénesis y contribuye al desarrollo y la progresión. En particular, una caracterización molecular integral de 295 cánceres de estómago primarios en TCGA clasificó los tumores en cuatro subtipos moleculares. Los cuatro tipos exhibieron hipermetilación del ADN en varios grados, con un tipo más fuertemente metilado que cualquier otro grupo tumoral analizado previamente en TCGA. Además, otros estudios también han sugerido que la metilación aberrante puede estar asociada con varias condiciones premalignas como infección por Helicobacter pylori, gastritis severa, metaplasia intestinal y displasia, lo que implica un papel para un efecto de campo epigenético que puede reflejar los primeros pasos en la transformación neoplásica. del estomago Es importante destacar que la hipermetilación se puede detectar en el ADN circulante libre de células (cfDNA) que se cree que se deriva de tejidos preneoplásicos o tumorales. Se están realizando esfuerzos para descubrir marcadores de metilación del ADN en la sangre en varios tipos de cáncer. En particular, se ha evaluado el ADN de SEPT9 metilado en plasma para la detección del cáncer colorrectal, y la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. está revisando una prueba de sangre comercial para esto para su aprobación.