Carboplatine plus Pemetrexed Plus Atezolizumab Plus Bevacizumab chez les patients naïfs de chimiothérapie et d'immunothérapie atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules non épidermoïde de stade IV

Critère d'intégration:

• Consentement éclairé écrit et autorisation HIPAA pour la divulgation de renseignements personnels sur la santé. REMARQUE : L'autorisation HIPAA peut être incluse dans le consentement éclairé ou obtenue séparément.
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG de 0-1 dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Doit avoir une espérance de vie > 3 mois au moment du consentement
• Confirmation histologique ou cytologique du NSCLC non épidermoïde.
• Doit avoir un statut PD-L1 connu en utilisant l'anticorps Dako 22C3 (+ vs -) OU doit avoir au moins 5 lames non colorées pour effectuer le test PD-L1 (résultats non requis pour l'éligibilité). PD-L1 positif est défini comme un score de proportion de tumeur (TPS) ≥ 1 %. PD-L1 négatif est défini comme un TPS <1 %.
• Les patients présentant des mutations ciblables connues dans EGFR ou BRAF ou des translocations connues dans ALK ou ROS1 sont éligibles s'ils ont d'abord reçu une thérapie ciblée approuvée par la FDA. Un sevrage d'une semaine avant l'inscription est fortement encouragé (3 semaines de préférence).
• Maladie de stade IV ou maladie récurrente
• Maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1 dans les 28 jours précédant l'enregistrement avec une TEP/TDM, une TDM du thorax et de l'abdomen ou une TDM du thorax incluant la partie supérieure de l'abdomen et les glandes surrénales qui définissent la maladie de stade IV.
• Les patients qui ont eu une progression de la maladie supérieure à 1 an après avoir terminé un traitement adjuvant antérieur pour les stades I à III sont éligibles tant qu'aucun traitement systémique n'a été administré en cas de récidive.
• Aucune immunothérapie ou thérapie anti-angiogénique antérieure.
• Un traitement antérieur par platine ou pemetrexed est autorisé s'il a déjà été administré dans le cadre d'un traitement adjuvant pour la maladie de stade I-III et si la récidive de la maladie est > 1 an après la fin du traitement.
• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie > 30 Gy, il doit s'être remis de la toxicité et/ou des complications de l'intervention.

• Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie ci-dessous, tous les laboratoires de dépistage devant être obtenus dans les 28 jours précédant l'inscription

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dL
  • Plaquettes ≥ 100 K/mm3
  • Créatinine sérique : ≤ 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU clairance de la créatinine calculée : ≥ 40 cc/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault
  • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 1,5 × LSN ou < 5x LSN si l'élévation de la transférase était due à des métastases hépatiques
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × LSN ou < 5x LSN si l'élévation de la transférase était due à des métastases hépatiques
  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) et aPTT ≤ 1,5 × LSN (sauf si les sujets reçoivent un traitement anticoagulant, tant que le TP ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants)
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant l'enregistrement. REMARQUE : Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle est postménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (> 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou ou utérus).

• Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser deux méthodes de contraception non hormonales, dont au moins une méthode avec un taux d'échec < 1 % par an, pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab ou 120 jours après la dernière dose de tout médicament à l'étude, selon la dernière éventualité ;

  • des exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. Doit utiliser une méthode hormonale "sans œstrogène" si c'est la méthode de contraception choisie.
  • Une méthode barrière peut être utilisée comme deuxième méthode contraceptive. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• La méthode de contraception doit commencer à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement.
• Pour les hommes : Accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser un préservatif, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous :
• Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.
• La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude

Critère d'exclusion:

• Infection active nécessitant un traitement systémique
• Enceinte ou allaitante (REMARQUE : le lait maternel ne peut pas être conservé pour une utilisation future pendant que la mère est traitée dans le cadre de l'étude).
• Cancers secondaires actifs.

• Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active. L'imagerie cérébrale avec IRM ou CT avec contraste doit être effectuée sur tous les sujets lors du dépistage pour évaluer la présence de métastases cérébrales. Les patients ayant des antécédents de lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

  • La maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC.
  • Le patient n'a aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie médullaire.
  • Les métastases sont limitées au cervelet ou à la région supratentorielle (c'est-à-dire qu'il n'y a pas de métastases au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière ou à la moelle épinière).
  • Le patient n'a pas reçu de radiothérapie stéréotaxique dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de radiothérapie du cerveau entier dans les 21 jours précédant le début du traitement à l'étude
  • Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes en tant que traitement pour une maladie du SNC et d'un traitement sans stéroïdes pendant au moins 14 jours. Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé.
  • Les patients asymptomatiques présentant des métastases du SNC nouvellement détectées lors du dépistage sont éligibles pour l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, sans qu'il soit nécessaire de répéter le scanner cérébral de dépistage.
• Chirurgie majeure dans les 3 semaines suivant la première dose du traitement d'essai.
• Radiothérapie palliative terminée dans les 7 jours suivant la première dose du traitement d'essai.
• Le patient avait des antécédents de maladie thrombotique héréditaire ou acquise non contrôlée.
• Patients ayant des antécédents d'hémoptysie macroscopique (définie comme du sang rouge vif ou ≥ 1/2 cuillère à café) dans les 2 mois précédant l'inscription.
• Le patient souffrait d'insuffisance cardiaque congestive (ICC ; NYHA II-IV) ou d'arythmie cardiaque symptomatique ou mal contrôlée.
• Le patient avait présenté un événement thrombotique artériel, y compris un infarctus du myocarde, un angor instable, un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire, dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Le patient avait une hypertension artérielle non contrôlée ≥150 / ≥90 mm Hg malgré une prise en charge médicale standard.
• Le patient a eu une plaie, un ulcère ou une fracture osseuse grave ou non cicatrisant dans les 28 jours précédant l'inscription.
• Patients avec ≥ 2 + protéines à l'analyse d'urine sur bandelette réactive. Tous les patients avec ≥ 2 + protéines sur l'analyse d'urine à la bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures pour être éligibles.
• Cavitation nette des lésions pulmonaires visible à l'imagerie.
• Le patient avait des troubles hémorragiques importants, une vascularite ou des saignements gastro-intestinaux (GI) de grade 3-4 dans les 3 mois précédant l'inscription.
• Antécédents de perforation gastro-intestinale et / ou de fistules dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Preuve d'une tumeur envahissant ou jouxtant les principaux vaisseaux sanguins.
• Le patient avait une occlusion intestinale, des antécédents ou la présence d'une entéropathie inflammatoire ou d'une résection intestinale étendue (hémicolectomie ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), de la maladie de Crohn, d'une rectocolite hémorragique ou d'une diarrhée chronique.
• A reçu une vaccination contre le virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont autorisés.
• A déjà eu une réaction d'hypersensibilité sévère au traitement avec un autre anticorps monoclonal (mAb).
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité des traitements systémiques au cours des 2 dernières années, y compris, mais sans s'y limiter, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α ; l'utilisation chronique ou occasionnelle d'une corticothérapie à faible dose peut toujours être considérée comme éligible tant qu'elle ne dépasse pas l'équivalent quotidien de 5 mg de prednisone par voie orale.

• Les exceptions à l'exclusion des patients atteints d'une maladie auto-immune active comprennent les éléments suivants :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec des manifestations dermatologiques sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir < 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune apparition d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes à forte puissance ou par voie orale au cours des 12 derniers mois
• Les sujets asthmatiques nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs, de stéroïdes inhalés ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets sous stéroïdes systémiques chroniques seraient exclus de l'étude.
• A déjà reçu un traitement avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou cinq demi-vies du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude

• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-TNF-α) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant le cours de l'étude, avec les exceptions suivantes:

  • Les patients qui ont reçu un médicament immunosuppresseur systémique aigu à faible dose ou une dose pulsée unique de médicament immunosuppresseur systémique (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au produit de contraste) sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients qui ont reçu des minéralocorticoïdes (p.
• Traitement par denosumab (un inhibiteur du RANKL) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant du dénosumab avant l'inscription doivent être disposés et éligibles pour recevoir un bisphosphonate pendant le traitement par l'atezolizumab.
• Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2).
• A une hépatite B ou C active connue. L'hépatite B active est définie comme un résultat HBsAg positif connu. L'hépatite C active est définie par un résultat positif connu d'anticorps anti-hépatite C et des résultats quantitatifs connus d'ARN du VHC supérieurs aux limites inférieures de détection du test. Pour les patients ayant déjà eu une infection par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [HBcAb] et l'absence d'HBsAg), le patient n'est éligible que s'il est négatif pour l'ADN du VHB.
• Tuberculose active
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'enquêteur traitant.
• A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
• A une maladie pulmonaire interstitielle connue ou des antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, une pneumonie organisée (p. des antécédents de pneumonite radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés. La propagation lymphangitique du NSCLC n'est pas exclusive.