Carboplatin Plus Pemetrexed Plus Atezolizumab Plus Bevacizumab u pacientů dosud neléčených chemoterapií a imunoterapií s neskvamózním nemalobuněčným karcinomem plic stadia IV

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG 0-1 během 28 dnů před registrací.
• V době udělení souhlasu musí mít očekávanou délku života > 3 měsíce
• Histologické nebo cytologické potvrzení neskvamózního NSCLC.
• Musí mít známý stav PD-L1 pomocí protilátky Dako 22C3 (+ vs. -) NEBO musí mít alespoň 5 neobarvených sklíček k provedení testování PD-L1 (výsledky nejsou vyžadovány pro způsobilost). PD-L1 pozitivní je definován jako skóre podílu nádoru (TPS) ≥ 1 %. PD-L1 negativní je definován jako TPS <1 %.
• Pacienti se známými cílovými mutacemi v EGFR nebo BRAF nebo známými translokacemi v ALK nebo ROS1 jsou způsobilí, pokud nejprve dostali cílenou léčbu schválenou FDA. Důrazně se doporučuje 1 týdenní vymývání před zápisem (preferováno 3 týdny).
• Onemocnění stadia IV nebo recidivující onemocnění
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1 během 28 dnů před registrací pomocí PET/CT skenu, CT hrudníku a břicha nebo CT hrudníku včetně horní části břicha a nadledvin, které definují stadium IV onemocnění.
• Pacienti, kteří měli progresi onemocnění delší než 1 rok po dokončení předchozí adjuvantní terapie pro stadium I - III, jsou způsobilí, pokud nebyla podána systémová terapie pro recidivu.
• Žádná předchozí imunoterapie nebo antiangiogenní terapie.
• Předchozí léčba platinou nebo pemetrexedem jsou přípustné, pokud byly dříve podávány v adjuvantní léčbě u stadia I-III onemocnění a recidiva onemocnění je > 1 rok od dokončení léčby.
• Pokud subjekt podstoupil velkou operaci nebo radiační terapii > 30 Gy, musel se zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definováno níže, se všemi screeningovými laboratořemi, které je třeba získat do 28 dnů před registrací

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Krevní destičky ≥ 100 K/mm3
  • Sérový kreatinin: ≤ 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO Vypočtená clearance kreatininu: ≥ 40 cc/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce
  • Bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN)
  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 1,5 × ULN nebo < 5 × ULN, pokud bylo zvýšení transferázy způsobeno jaterními metastázami
  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 1,5× ULN nebo <5× ULN, pokud bylo zvýšení transferázy způsobeno jaterními metastázami
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) a aPTT ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekty nedostávají antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií)
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před registrací. POZNÁMKA: Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (> 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo nebo děloha).

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat dvě nehormonální metody antikoncepce, včetně alespoň jedné metody s mírou selhání < 1 % ročně, během léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu nebo 120 dnů po poslední dávce jakéhokoli studovaného léku, podle toho, co nastane později;

  • příklady nehormonálních antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Pokud je zvolena metoda antikoncepce, musíte používat hormonální metodu bez estrogenu.
  • Bariérová metoda může být použita jako druhá antikoncepční metoda. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Metoda antikoncepce musí začít od doby informovaného souhlasu do 120 dnů po ukončení léčby.
• Pro muže: Souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat kondom a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže:
• S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži během období léčby a 120 dnů po poslední dávce studované léčby zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.
• Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu

Kritéria vyloučení:

• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu
• Těhotné nebo kojící (POZNÁMKA: mateřské mléko nelze uchovávat pro budoucí použití, dokud je matka léčena ve studii).
• Aktivní sekundární rakoviny.

• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS). Zobrazování mozku pomocí MRI nebo CT s kontrastem musí být provedeno u všech subjektů při screeningu, aby se vyhodnotila přítomnost mozkových metastáz. Pacienti s anamnézou léčených lézí CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

  • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS.
  • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy.
  • Metastázy jsou omezeny na cerebellum nebo supratentoriální oblast (tj. žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně nebo míchy).
  • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo radioterapii celého mozku během 21 dnů před zahájením studijní léčby
  • Pacient nemá žádnou trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS a bez steroidní terapie po dobu alespoň 14 dnů. Antikonvulzivní léčba ve stabilní dávce je povolena.
  • Asymptomatičtí pacienti s metastázami do CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po radioterapii nebo chirurgickém zákroku, bez nutnosti opakovat screening mozku.
• Velký chirurgický zákrok do 3 týdnů od první dávky zkušební léčby.
• Dokončená paliativní radioterapie do 7 dnů od první dávky zkušební léčby.
• Pacient měl v anamnéze nekontrolovanou dědičnou nebo získanou trombotickou poruchu.
• Pacienti s anamnézou hrubé hemoptýzy (definované jako jasně červená krev nebo ≥ 1/2 čajové lžičky) během 2 měsíců před zařazením.
• Pacient měl klinicky relevantní městnavé srdeční selhání (CHF; NYHA II-IV) nebo symptomatickou nebo špatně kontrolovanou srdeční arytmii.
• U pacienta se během 6 měsíců před zařazením do studie vyskytla jakákoli arteriální trombotická příhoda, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky.
• Pacient měl nekontrolovanou arteriální hypertenzi ≥ 150 / ≥ 90 mm Hg navzdory standardní lékařské péči.
• Pacient měl vážnou nebo nehojící se ránu, vřed nebo zlomeninu kosti během 28 dnů před zařazením.
• Pacienti s ≥ 2 + proteinem na vyšetření moči pomocí proužku. Všichni pacienti s ≥ 2 + bílkoviny na analýze moči pomocí proužku na začátku musí podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin, aby byli způsobilí.
• Jasná kavitace plicních lézí patrná na zobrazení.
• Pacient měl významné krvácivé poruchy, vaskulitidu nebo prodělal gastrointestinální (GI) krvácení stupně 3-4 během 3 měsíců před zařazením do studie.
• Anamnéza GI perforace a/nebo píštěle během 6 měsíců před zařazením.
• Důkaz nádoru napadajícího nebo přiléhajícího k hlavním krevním cévám.
• Pacient měl střevní obstrukci, anamnézu nebo přítomnost zánětlivé enteropatie nebo rozsáhlé resekce střeva (hemikolektomie nebo extenzivní resekce tenkého střeva s chronickým průjmem), Crohnovou nemoc, ulcerózní kolitidu nebo chronický průjem.
• Byl očkován živým virem do 30 dnů od plánovaného zahájení léčby. Povoleny jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
• Dříve měl těžkou hypersenzitivní reakci na léčbu jinou monoklonální protilátkou (mAb).
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu, včetně, ale bez omezení, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel; chronické nebo příležitostné užívání nízké dávky steroidní terapie může být stále považováno za vhodné, pokud není vyšší než denní ekvivalent 5 mg perorálního prednisonu.

• Mezi výjimky z vyloučení pacientů s aktivním autoimunitním onemocněním patří následující:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají hormony nahrazující štítnou žlázu.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem s dermatologickými projevy jsou způsobilí pro studii, pokud jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• Subjekty s astmatem, které vyžadují intermitentní užívání bronchodilatátorů, inhalačních steroidů nebo lokálních steroidních injekcí, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty užívající chronické systémové steroidy by byly ze studie vyloučeny.
• měl předchozí léčbu agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby

• Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení, kortikosteroidů, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a anti-TNF-α činidel) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během průběhu studia s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).
  • Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.
• Léčba denosumabem (inhibitor RANKL) během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Pacienti užívající denosumab před zařazením do studie musí být ochotni a způsobilí přijímat bisfosfonáty během léčby atezolizumabem.
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky).
• Má známou aktivní hepatitidu B nebo C. Aktivní hepatitida B je definována jako známý pozitivní výsledek HBsAg. Aktivní hepatitida C je definována známým pozitivním výsledkem Hep C Ab a známými kvantitativními výsledky HCV RNA vyššími, než jsou spodní limity detekce testu. U pacientů s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBcAb] a nepřítomnost HBsAg) je pacient vhodný pouze tehdy, pokud je negativní na HBV DNA.
• Aktivní tuberkulóza
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
• Má známou intersticiální plicní chorobu nebo anamnézu idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), polékovou pneumonitidu nebo idiopatickou pneumonitidu nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku; je povolena anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza). Lymfangitické šíření NSCLC není vylučující.