Carboplatin Plus Pemetrexed Plus Atezolizumab Plus Bevacizumab kemoterápiában és immunterápiában még nem részesült betegeknél IV. stádiumú, nem laphámsejtes, nem kissejtes tüdőrákban

Bevételi kritériumok:

• Írásbeli beleegyezés és HIPAA engedély a személyes egészségügyi adatok kiadásához. MEGJEGYZÉS: A HIPAA engedély szerepelhet a tájékozott hozzájárulásban, vagy külön is beszerezhető.
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• A beleegyezés időpontjában legalább 3 hónap várható élettartammal kell rendelkeznie
• A nem laphám NSCLC szövettani vagy citológiai megerősítése.
• Ismernie kell a PD-L1 állapotát a Dako 22C3 antitest használatával (+ vs.), VAGY legalább 5 festetlen tárgylemezzel kell rendelkeznie a PD-L1 teszt elvégzéséhez (az eredmények nem szükségesek a jogosultsághoz). A PD-L1 pozitív a tumor arányának pontszáma (TPS) ≥ 1%. A PD-L1 negatív akkor definiálható, ha a TPS <1%.
• Azok a betegek, akiknek ismert célzott mutációi vannak az EGFR-ben vagy BRAF-ban, vagy ismertek az ALK-ban vagy a ROS1-ben transzlokációi, akkor jogosultak, ha először az FDA által jóváhagyott célzott terápiát kapták. A beiratkozás előtt 1 hetes kimosás erősen javasolt (3 hét előnyös).
• IV. stádiumú betegség vagy visszatérő betegség
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 kritériumai szerint a regisztrációt megelőző 28 napon belül PET/CT-vizsgálattal, mellkasi és hasi CT-vizsgálattal, vagy mellkasi CT-vel, beleértve a felső hasat és a mellékveséket, amelyek meghatározzák a IV. stádiumú betegséget.
• Azok a betegek, akiknél a betegség előrehaladása több mint 1 évvel az I–III. stádiumú adjuváns kezelés befejezése után jelentkezett, mindaddig jogosultak, amíg nem kaptak szisztémás terápiát a kiújulás miatt.
• Nincs előzetes immunterápia vagy antiangiogén terápia.
• Korábbi platinaterápia vagy pemetrexed megengedett, ha korábban adjuvánsként adták I-III. stádiumú betegség esetén, és a betegség kiújulása a kezelés befejezésétől számított 1 évnél hosszabb.
• Ha az alany nagyobb műtéten vagy 30 Gy-nél nagyobb sugárkezelésben részesült, akkor fel kell gyógyulnia a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.

• Az alábbiakban meghatározott megfelelő szervműködés bizonyítása, a regisztrációt megelőző 28 napon belül minden szűrőlaboratóriumot be kell szerezni

  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Vérlemezkék ≥ 100 K/mm3
  • Szérum kreatinin: ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY számított kreatinin-clearance: ≥ 40 cm3/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján
  • Bilirubin ≤ 1,5 × a normál felső határ (ULN)
  • Aszpartát aminotranszferáz (AST) ≤ 1,5 × ULN vagy < 5 × ULN, ha a transzferáz emelkedést májmetasztázisok okozták
  • Alanin aminotranszferáz (ALT) ≤ 1,5 × ULN vagy <5 × ULN, ha a transzferáz emelkedést májmetasztázisok okozták
  • Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) és aPTT ≤ 1,5 × ULN (kivéve, ha az alanyok antikoaguláns kezelésben részesülnek, mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van)
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a regisztrációt megelőző 7 napon belül. MEGJEGYZÉS: Egy nő akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (>12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/ vagy méh).

• Fogamzóképes korú nők esetében: beleegyezik abba, hogy a kezelés ideje alatt és 5 hónapon keresztül absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy két nem hormonális fogamzásgátlási módszert alkalmaz, beleértve legalább egy olyan módszert, amelynek sikertelensége < 1% évente az atezolizumab utolsó adagja után vagy 120 nappal bármely vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, attól függően, hogy melyik a későbbi;

  • a nem hormonális fogamzásgátló módszerek, amelyek sikertelensége évi 1% alatt van, a kétoldali petevezeték lekötése, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök. „Ösztrogénmentes” hormonális módszert kell alkalmaznia, ha ezt választják fogamzásgátlási módszerként.
  • Második fogamzásgátló módszerként egy barrier módszer alkalmazható. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• A fogamzásgátlási módszert a tájékoztatáson alapuló beleegyezéstől kezdődően kell elkezdeni a kezelés abbahagyását követő 120 napig.
• Férfiak esetében: Megállapodás abban, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy óvszert használ, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:
• Fogamzóképes korú női partnerekkel vagy terhes női partnerekkel a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelési időszak alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 120 napig, hogy elkerüljék az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.
• A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll megbízottja által meghatározottak szerint az alany azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt

Kizárási kritériumok:

• Aktív fertőzés, amely szisztémás terápiát igényel
• Terhes vagy szoptat (MEGJEGYZÉS: az anyatej nem tárolható későbbi felhasználásra, amíg az anyát a vizsgálat alatt kezelik).
• Aktív másodlagos rákok.

• Tünetekkel járó, kezeletlen vagy aktívan előrehaladó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok. A szűrés során minden alanyon el kell végezni az agyi képalkotást MRI-vel vagy kontrasztos CT-vel, hogy megállapítsák az agyi áttétek jelenlétét. Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében kezelt központi idegrendszeri elváltozások szerepelnek, jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

  • A RECIST v1.1 szerint mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie.
  • A betegnek nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés.
  • A metasztázisok a kisagyra vagy a szupratentoriális régióra korlátozódnak (azaz nincs áttét a középagyban, a hídban, a velőben vagy a gerincvelőben).
  • A beteg nem kapott sztereotaxiás sugárterápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül, vagy a teljes agy sugárkezelését a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 21 napon belül
  • A betegnek nincs szüksége folyamatosan kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek kezelésére és legalább 14 napig nem szteroid terápiára. Stabil dózisú görcsoldó terápia megengedett.
  • A szűrés során újonnan észlelt központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező tünetmentes betegek sugárkezelést vagy műtétet követően vehetnek részt a vizsgálatban, nem kell megismételni a szűrési agyvizsgálatot.
• Nagy műtét a próbakezelés első adagját követő 3 héten belül.
• A palliatív sugárterápia a próbakezelés első adagját követő 7 napon belül befejeződött.
• A beteg anamnézisében kontrollálatlan örökletes vagy szerzett trombózisos rendellenesség szerepel.
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében bruttó hemoptysis (definíció szerint élénkvörös vér vagy ≥ 1/2 teáskanál) szerepel a felvételt megelőző 2 hónapon belül.
• A betegnek klinikailag jelentős pangásos szívelégtelensége (CHF; NYHA II-IV) vagy tüneti vagy rosszul kontrollált szívritmuszavar volt.
• A beteg a felvételt megelőző 6 hónapon belül bármilyen artériás thromboticus eseményt tapasztalt, beleértve a szívinfarktust, az instabil anginát, az agyi érkatasztrófát vagy az átmeneti ischaemiás rohamot.
• A betegnek nem kontrollált artériás hipertóniája volt ≥150/≥90 Hgmm a szokásos orvosi kezelés ellenére.
• A betegnek súlyos vagy nem gyógyuló sebe, fekélye vagy csonttörése volt a felvételt megelőző 28 napon belül.
• Betegek, akiknél ≥ 2+ fehérje van a mérőpálcás vizeletvizsgálat során. Minden olyan betegnél, akinek a vizsgálat kezdetekor ≥ 2+ fehérje van a mérőpálcás vizeletvizsgálaton, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesnie, és 24 órán belül ≤ 1 g fehérjét kell kimutatnia ahhoz, hogy alkalmas legyen.
• A képalkotáson látható tüdőelváltozások tiszta kavitációja.
• A betegnek jelentős vérzési rendellenességei, vasculitisei voltak, vagy 3-4. fokozatú gasztrointesztinális (GI) vérzést tapasztaltak a felvételt megelőző 3 hónapon belül.
• GI-perforáció és/vagy fisztulák anamnézisében a felvételt megelőző 6 hónapon belül.
• Bizonyíték arra, hogy a daganat behatol a fő erekbe vagy összeér.
• A betegnek bélelzáródása volt, gyulladásos enteropathiája vagy kiterjedt bélreszekciója (hemicolectomia vagy kiterjedt vékonybél-reszekció krónikus hasmenéssel), Crohn-betegség, colitis ulcerosa vagy krónikus hasmenés volt.
• Élő vírus elleni védőoltást kapott a tervezett kezelés megkezdését követő 30 napon belül. Élő vírust nem tartalmazó szezonális influenza elleni oltások engedélyezettek.
• Korábban súlyos túlérzékenységi reakciója volt egy másik monoklonális antitesttel (mAb) való kezelés hatására.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben, beleértve, de nem kizárólagosan, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket; az alacsony dózisú szteroidterápia krónikus vagy alkalmi alkalmazása továbbra is elfogadhatónak tekinthető, amennyiben nem haladja meg az 5 mg-os orális prednizon napi egyenértékét.

• Az aktív autoimmun betegségben szenvedő betegek kizárása alóli kivételek a következők:

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek.
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

  • Ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy bőrgyógyászati ​​tünetekkel járó vitiligóban szenvedő betegek jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Nem zárják ki a vizsgálatból azokat asztmában szenvedő alanyokat, akiknél hörgőtágítók, inhalációs szteroidok vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazására van szükség. A krónikus szisztémás szteroidokat szedő alanyokat kizárják a vizsgálatból.
• Korábban CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokkoló terápiákkal kezelték, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy öt felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt

• Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-α szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése a vizsgálat során. a tanulmány menete, a következő kivételekkel:

  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén).
  • A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül denosumabbal (RANKL-gátló) végzett kezelés. A beiratkozás előtt denosumabot kapó betegeknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy biszfoszfonátot kapjanak az atezolizumab-kezelés alatt.
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
• Aktív hepatitis B vagy C ismert. Az aktív hepatitis B ismert pozitív HBsAg-eredményként definiálható. Az aktív hepatitis C-t az ismert pozitív Hep C Ab eredmény és az ismert kvantitatív HCV RNS eredmények határozzák meg, amelyek nagyobbak, mint a vizsgálat alsó kimutatási határa. A múltban HBV-fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetében (a hepatitis B magantitest [HBcAb] jelenléte és a HBsAg hiánya) a beteg csak akkor jogosult, ha negatív a HBV DNS-re.
• Aktív tuberkulózis
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő Nyomozó véleménye szerint.
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
• Ismert intersticiális tüdőbetegsége vagy idiopátiás tüdőfibrózisa, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során; a sugárzási területen előforduló tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisében megengedett. Az NSCLC limfangitikus terjedése nem kizáró ok.