Carboplatino più Pemetrexed più Atezolizumab più Bevacizumab in pazienti naïve a chemioterapia e immunoterapia con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso in stadio IV

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• ECOG Performance Status di 0-1 entro 28 giorni prima della registrazione.
• Deve avere un'aspettativa di vita di> 3 mesi al momento del consenso
• Conferma istologica o citologica di NSCLC non squamoso.
• Deve avere lo stato PD-L1 noto utilizzando l'anticorpo Dako 22C3 (+ vs. -) OPPURE deve avere almeno 5 vetrini non colorati per eseguire il test PD-L1 (risultati non richiesti per l'idoneità). La positività per PD-L1 è definita come un punteggio di proporzione tumorale (TPS) ≥ 1%. PD-L1 negativo è definito come un TPS <1%.
• I pazienti con mutazioni target note in EGFR o BRAF o traslocazioni note in ALK o ROS1 sono idonei se hanno ricevuto prima una terapia mirata approvata dalla FDA. È fortemente incoraggiato un washout di 1 settimana prima dell'iscrizione (preferibilmente 3 settimane).
• Malattia di stadio IV o malattia ricorrente
• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1 entro 28 giorni prima della registrazione con scansione PET/TC, scansione TC del torace e dell'addome o TC del torace comprendente l'addome superiore e le ghiandole surrenali che definiscono la malattia in stadio IV.
• I pazienti che hanno avuto una progressione della malattia superiore a 1 anno dopo aver completato la precedente terapia adiuvante per lo stadio I-III sono eleggibili a condizione che non sia stata somministrata alcuna terapia sistemica per la recidiva.
• Nessuna precedente immunoterapia o terapia antiangiogenica.
• Una precedente terapia a base di platino o pemetrexed è consentita se precedentemente somministrata nel contesto adiuvante per la malattia in stadio I-III e la recidiva della malattia è > 1 anno dal completamento della terapia.
• Se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore o una radioterapia > 30 Gy, deve essersi ripreso dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento.

• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito di seguito, con tutti i laboratori di screening da ottenere entro 28 giorni prima della registrazione

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL
  • Piastrine ≥ 100 K/mm3
  • Creatinina sierica: ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina calcolata: ≥ 40 cc/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault
  • Bilirubina ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
  • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 1,5 × ULN o < 5 volte ULN se l'aumento della transferasi era dovuto a metastasi epatiche
  • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 1,5 × ULN o <5x ULN se l'aumento della transferasi era dovuto a metastasi epatiche
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) e aPTT ≤ 1,5 × ULN (a meno che i soggetti non stiano ricevendo una terapia anticoagulante, purché PT o PTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti)
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima della registrazione. NOTA: Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (> 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o o utero).

• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare due metodi contraccettivi non ormonali, incluso almeno un metodo con un tasso di fallimento < 1% all'anno, durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab o 120 giorni dopo l'ultima dose di qualsiasi farmaco oggetto dello studio, se successiva;

  • esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. Deve utilizzare un metodo ormonale "privo di estrogeni" se questo è il metodo contraccettivo scelto.
  • Un metodo di barriera può essere utilizzato come secondo metodo contraccettivo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Il metodo di contraccezione deve iniziare a partire dal momento del consenso informato fino a 120 giorni dopo l'interruzione del trattamento.
• Per gli uomini: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un preservativo e accordo a non donare sperma, come definito di seguito:
• Con partner femminili in età fertile o partner femminili in gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare un preservativo durante il periodo di trattamento e per 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.
• L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio

Criteri di esclusione:

• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Gravidanza o allattamento (NOTA: il latte materno non può essere conservato per un uso futuro mentre la madre è in cura durante lo studio).
• Tumori secondari attivi.

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva. L'imaging cerebrale con risonanza magnetica o TC con contrasto deve essere eseguito su tutti i soggetti durante lo screening per valutare la presenza di metastasi cerebrali. I pazienti con una storia di lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono ammissibili, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

  • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale.
  • Il paziente non ha una storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
  • Le metastasi sono limitate al cervelletto o alla regione sopratentoriale (cioè, nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o al midollo spinale).
  • - Il paziente non ha ricevuto radioterapia stereotassica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o radioterapia dell'intero cervello entro 21 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Il paziente non ha necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale e terapia non steroidea per almeno 14 giorni. È consentita la terapia anticonvulsivante a dose stabile.
  • I pazienti asintomatici con metastasi del SNC recentemente rilevate allo screening sono idonei per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o intervento chirurgico, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.
• Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane dalla prima dose del trattamento di prova.
• Radioterapia palliativa completata entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento di prova.
• Il paziente aveva una storia di malattia trombotica ereditaria o acquisita incontrollata.
• Pazienti con una storia di emottisi macroscopica (definita come sangue rosso vivo o ≥1/2 cucchiaino) entro 2 mesi prima dell'arruolamento.
• Il paziente presentava insufficienza cardiaca congestizia clinicamente rilevante (CHF; NYHA II-IV) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata.
• Il paziente aveva manifestato qualsiasi evento trombotico arterioso, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Il paziente presentava ipertensione arteriosa incontrollata ≥150/≥90 mm Hg nonostante la gestione medica standard.
• Il paziente ha avuto una ferita grave o non cicatrizzante, un'ulcera o una frattura ossea entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Pazienti con ≥ 2 + proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick. Tutti i pazienti con ≥ 2 + proteine ​​all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore per essere idonei.
• Chiara cavitazione delle lesioni polmonari osservate all'imaging.
• Il paziente presentava disturbi emorragici significativi, vasculite o sanguinamento gastrointestinale (GI) di grado 3-4 nei 3 mesi precedenti l'arruolamento.
• Storia di perforazione e/o fistole gastrointestinali nei 6 mesi precedenti l'arruolamento.
• Evidenza di tumore che invade o confina con i principali vasi sanguigni.
• Il paziente presentava ostruzione intestinale, anamnesi o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), malattia di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.
• - Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi.
• In precedenza aveva una grave reazione di ipersensibilità al trattamento con un altro anticorpo monoclonale (mAb).
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto trattamenti sistemici negli ultimi 2 anni, inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α; l'uso cronico o occasionale di terapia steroidea a basso dosaggio può essere ancora considerato ammissibile purché non superiore all'equivalente giornaliero di 5 mg di prednisone per via orale.

• Le eccezioni all'esclusione dei pazienti con malattia autoimmune attiva includono quanto segue:

  • I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormoni tiroidei sostitutivi sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con manifestazioni dermatologiche sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione di base che richieda psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o alta potenza o corticosteroidi orali nei 12 mesi precedenti
• I soggetti con asma che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o iniezioni locali di steroidi non sarebbero esclusi dallo studio. I soggetti che assumono steroidi sistemici cronici sarebbero esclusi dallo studio.
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio

• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF-α) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante il corso di studio, con le seguenti eccezioni:

  • I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.
  • I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.
• Trattamento con denosumab (un inibitore del RANKL) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono denosumab prima dell'arruolamento devono essere disposti e idonei a ricevere un bifosfonato durante il trattamento con atezolizumab.
• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2).
• Ha un'epatite B o C attiva nota. L'epatite B attiva è definita come un risultato HBsAg positivo noto. L'epatite C attiva è definita da un risultato positivo noto per Hep C Ab e da risultati quantitativi noti di HCV RNA superiori ai limiti inferiori di rilevamento del test. Per i pazienti con infezione da HBV pregressa o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [HBcAb] e assenza di HBsAg), il paziente è idoneo solo se è negativo per il DNA dell'HBV.
• Tubercolosi attiva
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
• Ha una malattia polmonare interstiziale nota o una storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace (TC) di screening; è consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi). La diffusione linfangitica del NSCLC non è esclusiva.