Carboplatin plus Pemetrexed plus Atezolizumab plus Bevacizumab bei Chemotherapie- und Immuntherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs im Stadium IV ohne Plattenepithelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.
• Muss zum Zeitpunkt der Einwilligung eine Lebenserwartung von > 3 Monaten haben
• Histologische oder zytologische Bestätigung eines nicht-plattenepithelialen NSCLC.
• Muss einen bekannten PD-L1-Status unter Verwendung des Dako 22C3-Antikörpers haben (+ vs. -) ODER muss mindestens 5 ungefärbte Objektträger haben, um PD-L1-Tests durchzuführen (Ergebnisse sind für die Eignung nicht erforderlich). PD-L1-positiv ist definiert als ein Tumoranteils-Score (TPS) ≥ 1 %. PD-L1-negativ ist definiert als TPS < 1 %.
• Patienten mit bekannten zielgerichteten Mutationen in EGFR oder BRAF oder bekannten Translokationen in ALK oder ROS1 sind geeignet, wenn sie zuerst eine von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie erhalten haben. Eine 1-wöchige Auswaschung vor der Einschreibung wird dringend empfohlen (3 Wochen bevorzugt).
• Erkrankung im Stadium IV oder rezidivierende Erkrankung
• Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1-Kriterien innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung entweder mit PET/CT-Scan, CT-Scan von Brust und Abdomen oder CT-Brust einschließlich Oberbauch und Nebennieren, die Krankheit im Stadium IV definieren.
• Patienten, die eine Krankheitsprogression von mehr als 1 Jahr nach Abschluss einer vorangegangenen adjuvanten Therapie für die Stadien I–III hatten, sind geeignet, solange keine systemische Therapie für ein Wiederauftreten gegeben wurde.
• Keine vorherige Immuntherapie oder antiangiogene Therapie.
• Eine vorherige Platintherapie oder Pemetrexed sind zulässig, wenn sie zuvor adjuvant bei einer Erkrankung im Stadium I-III gegeben wurden und das Wiederauftreten der Krankheit > 1 Jahr nach Abschluss der Therapie erfolgt.
• Wenn der Proband eine größere Operation oder Strahlentherapie von > 30 Gy erhalten hat, muss er sich von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.

• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert, wobei alle Screening-Labore innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung eingeholt werden müssen

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl
  • Thrombozyten ≥ 100 K/mm3
  • Serumkreatinin: ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER berechnete Kreatinin-Clearance: ≥ 40 cc/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel
  • Bilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN oder < 5 × ULN, wenn die Erhöhung der Transferase auf Lebermetastasen zurückzuführen war
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 1,5 × ULN oder < 5 × ULN, wenn die Erhöhung der Transferase auf Lebermetastasen zurückzuführen war
  • International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) & aPTT ≤ 1,5 × ULN (sofern die Probanden keine Antikoagulanzientherapie erhalten, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt)
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. HINWEIS: Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarcheal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (> 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und/ oder Gebärmutter).

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Verkehr) oder zur Anwendung von zwei nicht-hormonellen Verhütungsmethoden, davon mindestens eine Methode mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr, während der Behandlungsdauer und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab oder 120 Tage nach der letzten Dosis eines beliebigen Studienmedikaments, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt;

  • Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, Sterilisation beim Mann, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupfer-Intrauterinpessaren. Muss eine „östrogenfreie“ hormonelle Methode anwenden, wenn dies als Verhütungsmethode gewählt wird.
  • Als zweite Verhütungsmethode kann eine Barrieremethode angewendet werden. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Die Verhütungsmethode muss ab dem Zeitpunkt der Einverständniserklärung bis 120 Tage nach Absetzen der Behandlung beginnen.
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Verwendung eines Kondoms und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden, wie im Folgenden definiert:
• Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 120 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.
• Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert
• Schwanger oder stillend (HINWEIS: Muttermilch kann nicht für die zukünftige Verwendung aufbewahrt werden, während die Mutter in der Studie behandelt wird).
• Aktive sekundäre Krebsarten.

• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS). Bei allen Probanden muss beim Screening eine Bildgebung des Gehirns mit MRT oder CT mit Kontrastmittel durchgeführt werden, um das Vorhandensein von Hirnmetastasen zu beurteilen. Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen in der Vorgeschichte sind geeignet, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Eine messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1 muss außerhalb des ZNS vorliegen.
  • Der Patient hat keine Vorgeschichte von intrakraniellen Blutungen oder Rückenmarksblutungen.
  • Metastasen sind auf das Kleinhirn oder die supratentorielle Region beschränkt (d. h. keine Metastasen in Mittelhirn, Pons, Medulla oder Rückenmark).
  • Der Patient hat innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keine stereotaktische Strahlentherapie oder innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten
  • Der Patient benötigt keine Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen und keine Steroidtherapie für mindestens 14 Tage. Eine antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist zulässig.
  • Asymptomatische Patienten mit ZNS-Metastasen, die beim Screening neu entdeckt wurden, sind für die Studie geeignet, nachdem sie eine Strahlentherapie oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Gehirnscan wiederholt werden muss.
• Größere Operation innerhalb von 3 Wochen nach der ersten Dosis der Testbehandlung.
• Abgeschlossene palliative Strahlentherapie innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Der Patient hatte eine Vorgeschichte von unkontrollierten erblichen oder erworbenen thrombotischen Störungen.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von grober Hämoptyse (definiert als hellrotes Blut oder ≥ 1/2 Teelöffel) innerhalb von 2 Monaten vor der Aufnahme.
• Der Patient hatte eine klinisch relevante dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF; NYHA II-IV) oder symptomatische oder schlecht kontrollierte Herzrhythmusstörungen.
• Der Patient hatte innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme ein arterielles thrombotisches Ereignis, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärer Insult oder transitorischer ischämischer Attacke, erlitten.
• Der Patient hatte eine unkontrollierte arterielle Hypertonie ≥ 150/≥ 90 mmHg trotz üblicher medizinischer Behandlung.
• Der Patient hatte innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme eine schwere oder nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
• Patienten mit ≥ 2 + Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen. Alle Patienten mit ≥ 2 + Protein bei Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn müssen sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen, um geeignet zu sein.
• Deutliche Kavitation von Lungenläsionen, die in der Bildgebung zu sehen sind.
• Der Patient hatte signifikante Blutgerinnungsstörungen, Vaskulitis oder gastrointestinale (GI) Blutungen Grad 3–4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Geschichte der GI-Perforation und / oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt oder daran angrenzt.
• Der Patient hatte einen Darmverschluss, eine entzündliche Enteropathie in der Vorgeschichte oder eine ausgedehnte Darmresektion (Hemikolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischen Durchfall.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe, die kein Lebendvirus enthalten, sind erlaubt.
• Hatte zuvor eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit einem anderen monoklonalen Antikörper (mAb).
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren systemische Behandlungen erfordert hat, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel; Die chronische oder gelegentliche Anwendung einer niedrig dosierten Steroidtherapie kann dennoch als förderfähig angesehen werden, solange nicht mehr als das tägliche Äquivalent von 5 mg oralem Prednison verwendet wird.

• Ausnahmen vom Ausschluss von Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung sind unter anderem:

  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die ein Schilddrüsenersatzhormon erhalten, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit dermatologischen Manifestationen sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Hautausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • Kein Auftreten von akuten Exazerbationen der zugrunde liegenden Erkrankung, die Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten
• Patienten mit Asthma, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, würden nicht von der Studie ausgeschlossen. Probanden, die chronisch systemische Steroide einnehmen, würden von der Studie ausgeschlossen.
• Hatte eine vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung

• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-α-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen immunsuppressiven Medikation während der Studiengang mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten, die eine akute, niedrig dosierte systemische immunsuppressive Medikation oder eine einmalige Impulsdosis einer systemischen immunsuppressiven Medikation (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrokortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben, sind für die Studie geeignet.
• Behandlung mit Denosumab (einem RANKL-Inhibitor) innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die vor der Aufnahme Denosumab erhalten, müssen bereit und berechtigt sein, während der Behandlung mit Atezolizumab ein Bisphosphonat zu erhalten.
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialzellprodukte des Chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Hat eine bekannte Vorgeschichte des Human Immunodeficiency Virus (HIV) (HIV 1/2 Antikörper).
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis B oder C. Aktive Hepatitis B ist definiert als ein bekannter positiver HBsAg-Ergebnis. Aktive Hepatitis C wird durch ein bekanntes positives Hep-C-Ab-Ergebnis und bekannte quantitative HCV-RNA-Ergebnisse definiert, die über den unteren Nachweisgrenzen des Assays liegen. Bei Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [HBcAb] und Fehlen von HBsAg) kommt der Patient nur in Frage, wenn er HBV-DNA-negativ ist.
• Aktive Tuberkulose
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten, nach Meinung des behandelnden Untersuchers.
• Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
• Hat eine bekannte interstitielle Lungenerkrankung oder Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis beim Screening einer Computertomographie (CT) des Brustkorbs; Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig. Die lymphangitische Ausbreitung des NSCLC ist nicht ausgeschlossen.