Traitement de la tributyrine dans la maladie d'Alzheimer légère: évaluation des effets de l'acide butyrique via le cerveau intestinal (TRIM-GUT)

Expérimental: Tributyrine

Les participants recevront 1 capsule par jour pendant 12 semaines. Chaque capsule contient 450 mg de tributyrines. Les capsules auront un revêtement de gélatine. Sur le marché, des formulations sont disponibles avec des doses allant de 200 à 500 mg.

Complément alimentaire: tributyrine

Les participants recevront 1 capsule par jour pendant 12 semaines. Chaque capsule contient 450 mg de tributyrines. Les capsules auront un revêtement de gélatine. Sur le marché, des formulations sont disponibles avec des doses allant de 200 à 500 mg.

Comparateur placebo: Placebo

Le placebo sera composé d'amidon de pommes de terre encapsulé dans des conditions identiques à celles utilisées pour les capsules de tributyrine, garantissant un aveuglement adéquat de l'étude. L'administration du placebo suivra le même protocole que celui du groupe d'intervention.

Autre: Placebo

Le placebo sera composé d'amidon de pommes de terre encapsulé dans des conditions identiques à celles utilisées pour les capsules de tributyrine, garantissant un aveuglement adéquat de l'étude.

Évaluation cognitive de Montréal (MOCA)

Pour l'évaluation cognitive, l'évaluation cognitive de Montréal (MOCA) sera utilisée, un outil largement reconnu développé pour identifier les troubles cognitifs légers. Par rapport à l'examen mini-état (MMSE), le MOCA présente une plus grande sensibilité, en particulier dans les premiers stades de la MA, permettant la détection de déficits dans des domaines tels que l'attention, la mémoire, le langage, l'abstraction et les fonctions exécutives

Le MOCA est évalué sur une échelle allant de 0 à 30, où des scores plus élevés reflètent des performances cognitives supérieures. Un score de 26 ou plus est généralement considéré comme dans la plage normale, tandis que des scores inférieurs indiquent différents niveaux de déficience cognitive.

Précision dans la tâche N-Back (mémoire de travail)

Pour évaluer la mémoire de travail, les participants effectueront la tâche N-Back (dans ses versions 3-4 tâches) en utilisant la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language). Les performances seront mesurées par précision, calculées en pourcentage de réponses correctes, avec des pourcentages plus élevés indiquant de meilleures performances de mémoire de travail. La précision sera enregistrée sur une échelle de 0% à 100%.

Temps de réaction dans la tâche N-Back (mémoire de travail)

Le temps de réaction des participants pendant la tâche N-Back sera mesuré en millisecondes, en utilisant la plate-forme PEBL. Les temps de réaction plus courts indiquent généralement un traitement cognitif plus efficace.

Mémoire verbale par rey test

Une évaluation complète des capacités neurocognitives sera menée à l'aide d'outils neuro-ordinationnels via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language). Le test REY, administré via PEBL, sera utilisé pour évaluer à la fois la mémoire verbale et la mémoire visuelle, fournissant une mesure intégrée de la mémoire épisodique. Les scores de rappel immédiat vont de 0 à 15 et de 0 à 30 pour un rappel retardé, avec des scores plus élevés indiquant de meilleures performances de mémoire verbale.

Mémoire visuelle par rey test

Une évaluation complète des capacités neurocognitives sera menée à l'aide d'outils neuro-ordinationnels via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language). Le test REY, administré via PEBL, sera utilisé pour évaluer à la fois la mémoire verbale et la mémoire visuelle, fournissant une mesure intégrée de la mémoire épisodique. Mémoire visuelle: le test REY, appliqué via PEBL, évaluera le rappel immédiat (scores de 0 à 15) et rappelant un rappel (scores de 0 à 30), avec des scores plus élevés reflétant de meilleures performances de mémoire visuelle.

Temps de réaction dans le test Stroop (attention)

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. Le test Stroop sera appliqué pour examiner l'attention, en particulier la capacité d'inhiber les réponses automatiques et de gérer l'attention en présence de stimuli contradictoires. Le temps de réaction sera mesuré par le temps de réaction (en millisecondes), avec des temps plus courts indiquant un meilleur contrôle cognitif.

Précision dans le test Stroop (attention)

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. La précision, mesurée par le test Stroop sera enregistrée en pourcentage de réponses correctes, allant de 0% à 100%, avec des pourcentages plus élevés reflétant de meilleures performances.

Temps d'achèvement dans le test KEFS (flexibilité cognitive)

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. Pour évaluer la flexibilité cognitive, les D-KEFS seront utilisés, mesurant la capacité de basculer entre les différentes stratégies et de s'adapter aux nouvelles demandes. Le temps d'achèvement administré par PEBL sera mesuré par le temps d'achèvement (en secondes), avec des temps plus courts indiquant une meilleure flexibilité cognitive.

Précision dans le test KEFS (flexibilité cognitive)

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. Pour évaluer la flexibilité cognitive, les D-KEFS seront utilisés, mesurant la capacité de basculer entre les différentes stratégies et de s'adapter aux nouvelles demandes. La précision mesurée par les D-KEFS sera enregistrée, avec une précision plus élevée reflétant une meilleure flexibilité cognitive.

Précision dans le test GO / No-go (inhibition)

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. Le test GO / No-Go évaluera l'inhibition, mesurant la capacité de contrôler les réponses impulsives à certains stimuli. La précision sera mesurée par précision (le pourcentage de réponses correctes), avec des scores allant de 0% à 100%. Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur contrôle sur l'inhibition.

Temps de réaction dans le test GO / No-go (inhibition)

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. Le test GO / No-Go évaluera l'inhibition, mesurant la capacité de contrôler les réponses impulsives à certains stimuli. Le temps de réaction sera également évalué dans le test Go / No-Go. Les réponses plus rapides indiquent généralement une inhibition plus efficace des impulsions. Le temps de réaction peut varier en fonction de la version spécifique de la tâche.

Fonctions exécutives et impulsivité

Pour effectuer une évaluation complète des capacités neurocognitives, les outils neuro-ordinationnels seront utilisés via la plate-forme PEBL (Psychology Experiment Building Language), qui propose une variété de tests conçus pour mesurer différents aspects de la cognition. Le test de jeu de Cambridge (CGT) sera utilisé pour évaluer les comportements de prise de décision et de prise de risque, fournissant des informations sur les fonctions exécutives et l'impulsivité des participants. Les performances sont généralement évaluées par précision (le pourcentage de choix corrects) et l'envie de prendre des risques, où une plus grande précision indique des compétences de prise de décision plus fortes. Le comportement de prise de risque est mesuré par le montant d'argent parié, avec de plus grands paris indiquant une tendance plus élevée à prendre des risques.

Questionnaire d'inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q)

Pour obtenir une compréhension complète des manifestations cliniques associées à la MA légère, en plus des outils neurocognitifs mentionnés, le questionnaire d'inventaire neuropsychiatrique (NPI-Q) sera utilisé. Cet outil permet l'identification et l'évaluation de la gravité des symptômes neuropsychiatriques courants dans cette population, tels que l'agitation, la dépression, l'anxiété, l'apathie et les comportements désinhibés, ainsi que le niveau de détresse que ces symptômes provoquent les soignants. La gravité de chaque symptôme est généralement évaluée sur une échelle de 0 à 12, avec des scores plus élevés indiquant des symptômes plus graves. La détresse des soignants est mesurée sur une échelle de 0 à 5, où les scores plus élevés reflètent une plus grande détresse.

Composition du microbiote intestinal (séquençage du gène d'ARNr 16S)

Pour explorer l'influence de la supplémentation en tributyrine sur la composition du microbiote intestinal, le séquençage du gène de l'ARNr 16S sera effectué sur des échantillons fécaux des participants avant, à la fin de la supplémentation, et trois mois après sa conclusion. L'ADN bactérien total des échantillons de selles frais sera extrait à l'aide du kit de selles ADN rapide (Thermo Fisher Scientific, Californie, USA). Le gène d'ARNr 16S sera séquencé à l'aide d'amorces universelles (341F / 806R) pour cibler la région V3-V4, suivant les méthodes décrites dans des études précédentes. Les données brutes seront traitées avec le logiciel QIIME2, et une autre analyse bioinformatique sera effectuée à l'aide de la plate-forme en ligne Microbiomeanalyst (https://www.microbiomeanalyst.ca). Cela comprendra des évaluations de la diversité alpha et bêta, de l'analyse du microbiome central et de la modélisation aléatoire des forêts.

Niveaux d'AGCC (Acétate, Propionate et Butyrate) dans les selles

Pour évaluer si la supplémentation en butyrate favorise une augmentation des niveaux d'AGCC, les niveaux d'acétate, de propionate et de butyrate seront mesurés. Les échantillons fécaux seront collectés avant, après 12 mois et trois mois après l'intervention. Les échantillons fécaux seront collectés à domicile à l'aide de tubes contenant un milieu stabilisant. Les tubes seront scellés hermétiquement pour minimiser le risque de volatilisation des AGCC et garantir l'intégrité des échantillons. Les niveaux d'AGCC seront quantifiés par chromatographie en phase gazeuse-spectrométrie de masse (GC-MS) (Agilent Technologies). Les unités de mesure des AGCC seront exprimées en µmol/g de fèces.

Perméabilité intestinale

La ZO-1 plasmatique, une protéine de structure centrale des jonctions serrées, sera quantifiée car sa réduction reflète une perte structurelle de l'épithélium ; on sait qu'une disponibilité réduite du butyrate régule négativement l'expression de ZO-1 et augmente la perméabilité paracellulaire. Pour compléter cet indicateur structurel, la protéine de liaison au LPS (LBP) sera mesurée comme marqueur principal de l'exposition systémique au LPS d'origine intestinale, représentant la voie en aval canonique de la dysfonction de la barrière qui active la signalisation TLR4-NF-κB impliquée dans l'activation neuro-immune liée à la MA. La protéine intestinale de liaison aux acides gras 2 (I-FABP2) sera également évaluée comme indicateur sensible de l'intégrité de la membrane des entérocytes. Les échantillons seront analysés par des kits ELISA pour ZO-1 (Référence : EEL211), pour LBP (Référence : EH297RB) et pour I-FABP2 (Référence : EHFABP2) de Thermo Fisher (Californie, États-Unis). Les échantillons seront conservés à -80°C jusqu'à l'analyse. Les niveaux de protéines seront mesurés en pg/mL.

Inflammation systémique

Le butyrate a démontré sa capacité à inhiber les cytokines pro-inflammatoires tout en favorisant la production de cytokines anti-inflammatoires, ainsi qu'à réduire les marqueurs de stress oxydatif. Les niveaux des cytokines IL-1β, IL-6, TNF-α et IL-10. Des échantillons sanguins seront prélevés sur les participants pour évaluer les cytokines mentionnées au départ, à la fin de l'intervention de 12 semaines, et trois mois après sa conclusion en utilisant des kits ELISA selon les instructions du fabricant (Thermo Fisher, Californie, États-Unis). Les échantillons sanguins seront collectés à trois moments. Après la collecte des échantillons, ils seront centrifugés à 2000 x g pendant 15 minutes, le sérum sera obtenu, et les échantillons sanguins seront stockés à -80°C pour des analyses ultérieures. Les niveaux de cytokines seront quantifiés en pg/mL.

Niveaux sériques de NfL

La chaîne légère des neurofilaments (NfL) sera évaluée comme un indicateur robuste de lésions axonales de gros calibre, communément élevée dans les contextes d'activation microgliale et de signalisation inflammatoire périphérique. La NfL plasmatique sera quantifiée à l'aide de kits ELISA commerciaux selon les instructions du fabricant (Référence pour NfL : BMS2362 de Thermo Fisher). Les niveaux seront quantifiés en pg/mL.

Taux sériques de pTau217

La tau phosphorylée à la thréonine-217 (pTau217), le marqueur périphérique le plus spécifique de la tauopathie précoce, fournit une lecture moléculaire sensible de l'activité anormale de la τ-kinase, qui peut être exacerbée par l'inflammation systémique chronique. pTau217 sera quantifiée à l'aide de kits ELISA commerciaux suivant les instructions du fabricant (Référence. ab318936 d'Abcam, Cambridge, Royaume-Uni). Les niveaux seront quantifiés en pg/mL.

Niveaux sériques du ratio Amyloïde42/40

Le rapport amyloïde-β42/amyloïde-β40 (Aβ42/40) sera quantifié comme un indicateur du traitement amyloïdogène, car les changements périphériques induits par les cytokines peuvent moduler l'activité de la γ- et de la β-sécrétase et ainsi influencer la dynamique de l'amyloïde-β. Le rapport plasmatique Aβ42/40 sera quantifié à l'aide de kits ELISA commerciaux selon les instructions du fabricant (Référence. pour Aβ40 : KHB3481 et pour Aβ42 : KHB3441 de Thermo Fisher, Californie, États-Unis). Les niveaux seront mesurés en pg/ml.

Attention soutenue par CPT

Le Continuous Performance Test (CPT), administré via la plateforme PEBL, sera utilisé pour évaluer l'attention soutenue, la vigilance et le contrôle inhibiteur. Les participants doivent répondre aux stimuli cibles tout en inhibant les réponses aux non-cibles. La performance sera quantifiée à l'aide de trois indices : (i) le temps de réaction (en millisecondes), reflétant la vitesse de traitement ; (ii) les erreurs d'omission (allant de 0 au nombre total d'essais cibles), indiquant des échecs à détecter les cibles ; et (iii) les erreurs de commission (allant de 0 au nombre total d'essais non cibles), reflétant des réponses impulsives aux non-cibles. Des scores d'omission et de commission plus élevés indiquent une attention soutenue et un contrôle inhibiteur plus faibles, tandis que des temps de réaction plus rapides et plus stables reflètent une meilleure performance attentionnelle.