5. SPONSOR

ADDENDUM
5.0 Gestione della qualità

Lo sponsor dovrebbe implementare un sistema per gestire la qualità in tutte le fasi del processo di prova.

Gli sponsor dovrebbero concentrarsi sulle attività di prova essenziali per garantire la protezione dei soggetti umani e l’affidabilità dei risultati degli studi. La gestione della qualità comprende la progettazione di protocolli di sperimentazione clinica efficienti e strumenti e procedure per la raccolta e l’elaborazione dei dati, nonché la raccolta di informazioni essenziali per il processo decisionale.

I metodi utilizzati per assicurare e controllare la qualità della sperimentazione dovrebbero essere proporzionati ai rischi inerenti alla sperimentazione e all’importanza delle informazioni raccolte. Lo sponsor dovrebbe garantire che tutti gli aspetti della sperimentazione siano fattibili dal punto di vista operativo e dovrebbero evitare complessità, procedure e raccolta dei dati non necessarie. I protocolli, i moduli di segnalazione dei casi e altri documenti operativi dovrebbero essere chiari, concisi e coerenti.

Il sistema di gestione della qualità dovrebbe utilizzare un approccio basato sul rischio come descritto di seguito.

5.0.1 Processo critico e identificazione dei dati

Durante lo sviluppo del protocollo, lo sponsor deve identificare quei processi e dati che sono fondamentali per garantire la protezione dei soggetti umani e l’affidabilità dei risultati degli studi.

5.0.2 Identificazione del rischio

Lo sponsor dovrebbe identificare i rischi per processi e dati di prova critici. I rischi devono essere considerati a livello di sistema (ad es. Procedure operative standard, sistemi computerizzati, personale) e livello di sperimentazione clinica (ad es. Progettazione di prova, raccolta di dati, processo di consenso informato).

5.0.3 Valutazione del rischio

Lo sponsor deve valutare i rischi identificati, rispetto ai controlli sui rischi esistenti considerando:
(a) La probabilità che si verifichino degli errori. (b) la misura in cui tali errori sarebbero rilevabili. c) L’impatto di tali errori sulla protezione dei soggetti umani e sull’affidabilità dei risultati degli studi.

5.0.4 Controllo del rischio

Lo sponsor dovrebbe decidere quali rischi ridurre e / o quali rischi accettare. L’approccio utilizzato per ridurre il rischio a un livello accettabile dovrebbe essere proporzionato alla significatività del rischio. Le attività di riduzione del rischio possono essere incorporate nella progettazione e attuazione del protocollo, piani di monitoraggio, accordi tra le parti che definiscono ruoli e responsabilità, garanzie sistematiche per garantire l’aderenza alle procedure operative standard e la formazione in processi e procedure.

Dovrebbero essere stabiliti limiti di tolleranza di qualità predefiniti, tenendo conto delle caratteristiche mediche e statistiche delle variabili e della progettazione statistica della sperimentazione, per identificare i problemi sistematici che possono influire sulla sicurezza dei soggetti o sull’affidabilità dei risultati delle prove. Il rilevamento di deviazioni dai limiti di tolleranza di qualità predefiniti dovrebbe innescare una valutazione per determinare se è necessaria un’azione.

5.0.5 Comunicazione del rischio

Lo sponsor dovrebbe documentare le attività di gestione della qualità. Lo sponsor deve comunicare le attività di gestione della qualità a coloro che sono coinvolti o coinvolti in tali attività, per facilitare la revisione del rischio e il miglioramento continuo durante l’esecuzione della sperimentazione clinica.

5.0.6 Revisione del rischio

Lo sponsor dovrebbe periodicamente rivedere le misure di controllo dei rischi per accertare se le attività di gestione della qualità implementate rimangono efficaci e pertinenti, tenendo conto delle conoscenze e dell’esperienza emergenti.

5.0.7 Segnalazione dei rischi

Lo sponsor deve descrivere l’approccio di gestione della qualità implementato nello studio e riassumere importanti deviazioni dai limiti di tolleranza di qualità predefiniti e dalle azioni correttive adottate nel rapporto dello studio clinico (ICH E3, sezione 9.6 Garanzia della qualità dei dati).

5.1 Assicurazione e Controllo di Qualita

5.1.1 Lo sponsor ha la responsabilita di adottare e mantenere sistemi di assicurazione della qualita e di controllo di qualita per mezzo di SOP scritte, al fine di garantire che le sperimentazioni siano condotte ed i dati vengano prodotti, documentati (registrati) e riportati conformemente a quanto stabilito dal protocollo, dalla GCP e dalle disposizioni normative applicabili.

5.1.2 Lo sponsor ha la responsabilita di assicurare il rispetto degli accordi sottoscritti con tutte le parti interessate, al fine di garantire l’accesso diretto (vedi 1.21) in tutte le sedi della sperimentazione ai dati/documenti originali ed ai rapporti dello studio, allo scopo di consentire la funzione di monitoraggio e di verifica da parte dello sponsor stesso e l’ispezione da parte delle autorita regolatorie nazionali ed estere.

5.1.3 Il controllo di qualita deve essere effettuato durante ogni fase della gestione dati al fine di garantire l’attendibilita e la corretta elaborazione degli stessi.

5.1.4 Gli accordi sottoscritti dallo sponsor con lo sperimentatore/istituzione e qualsiasi altra parte coinvolta nella sperimentazione clinica devono essere per iscritto nel protocollo o in un accordo separato.

5.2. Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO)

5.2.1 Lo sponsor puo demandare alcuni o tutti i compiti e le funzioni a lui spettanti in materia di sperimentazione ad una CRO facendosi comunque carico della responsabilita finale per la qualita e l’integrita dei dati relativi alla sperimentazione stessa. La CRO ha il compito di adottare sistemi di assicurazione della qualita e di controllo di qualita.

5.2.2 Tutti i compiti e le funzioni inerenti la sperimentazione demandati ed assunti da una CRO devono essere specificati per iscritto.

ADDENDUM

Lo sponsor deve garantire la supervisione di tutti i doveri e le funzioni relativi alla sperimentazione svolti per suo conto, compresi gli incarichi e le funzioni relativi alla sperimentazione che sono subappaltati a un’altra parte dalla (e) CRO (e) contrattuale dello sponsor.

5.2.3 Tutti i compiti e le funzioni inerenti la sperimentazione che non vengono specificatamente demandati ed assunti da una CRO sono di competenza dello sponsor stesso.

5.2.4 Ogni riferimento allo sponsor nella presente linea guida e egualmente applicabile ad una CRO laddove questa abbia assunto i compiti e le funzioni dello sponsor inerenti la sperimentazione.

5.3 Consulenza Medica

Lo sponsor deve reclutare personale qualificato facilmente accessibile per ottenerne consulenza riguardo a questioni o problematiche di carattere medico concernenti la sperimentazione. Qualora necessario, consulenti esterni possono essere nominati a tal proposito.

5.4 Progettazione dello Studio

5.4.1 Lo sponsor deve reclutare personale qualificato (ad esempio esperti in biostatistica, farmacologi clinici e medici) nella misura necessaria, durante tutte le fasi della sperimentazione, dalla progettazione del protocollo e delle CRF, dalla pianificazione delle analisi all’esame ed alla redazione di rapporti intermedi e finali riguardanti la sperimentazione.

5.5 Gestione dello Studio, Gestione dei Dati e Conservazione della Documentazione

5.5.1 Lo sponsor deve avvalersi di personale qualificato per la supervisione dell’effettuazione della sperimentazione, della gestione e verifica dei dati, per lo svolgimento di analisi statistiche e per la preparazione di rapporti sulla sperimentazione.

5.5.2 Lo sponsor puo prendere in considerazione l’istituzione di un comitato indipendente per il monitoraggio dei dati (IDMC) per valutare l’andamento di una sperimentazione clinica, ivi inclusi i dati relativi alla sicurezza e gli esiti di efficacia critici ad intervalli idonei, e consigli lo sponsor su proseguire, modificare o interrompere una sperimentazione. L’IDMC deve disporre di procedure scritte e conservare registrazioni scritte di tutte le sue riunioni.

5.5.3 Qualora si avvalga di sistemi elettronici di elaborazione dei dati e/o sistemi di inserimento a distanza per la gestione dei dati relativi alla sperimentazione, lo sponsor deve:
a) Garantire e documentare che il sistema elettronico per l’elaborazione dei dati sia conforme ai requisiti di completezza, precisione, affidabilita stabiliti dallo sponsor e che questi siano conformi alle caratteristiche prefissate (cioe Validazione).

ADDENDUM

Lo sponsor dovrebbe basare il proprio approccio alla convalida di tali sistemi su una valutazione del rischio che tenga in considerazione l’uso previsto del sistema e il potenziale del sistema di influenzare la protezione dei soggetti umani e l’affidabilità dei risultati degli studi.

b) Predisporre SOP per l’utilizzazione di questi sistemi.

ADDENDUM

Le SOP dovrebbero coprire l’installazione del sistema, l’installazione e l’uso. Le SOP devono descrivere la convalida del sistema e il test della funzionalità, la raccolta e la gestione dei dati, la manutenzione del sistema, le misure di sicurezza del sistema, il controllo delle modifiche, il backup dei dati, il ripristino, la pianificazione di emergenza e la dismissione. Le responsabilità dello sponsor, dello sperimentatore e di altre parti rispetto all’uso di questi sistemi informatici dovrebbero essere chiare e gli utenti dovrebbero ricevere una formazione sul loro utilizzo.

c) Assicurarsi che i sistemi siano tali da permettere solo modifiche dei dati documentabili e che non vi sia cancellazione alcuna dei dati immessi nel sistema (cioe predisporre un “tracciato di verifica” ed una traccia dei dati e delle correzioni).
d) Predisporre un sistema di sicurezza che impedisca l’accesso non autorizzato ai dati.
e) Conservare un elenco delle persone autorizzate ad apportare modifiche ai dati (vedi 4.1.5 e 4.9.3)
f) Conservare un adeguato sostegno dei dati.
g) Salvaguardare l’eventuale occultamento (es. mantenere l’occultamento durante l’immissione e l’elaborazione dei dati).

ADDENDUM

(h) Garantire l’integrità dei dati, compresi eventuali dati che descrivono il contesto, il contenuto e la struttura. Ciò è particolarmente importante quando si apportano modifiche ai sistemi informatizzati, come aggiornamenti software o migrazione di dati.

5.5.4 Qualora i dati vengano modificati durante l’elaborazione, deve essere sempre possibile confrontare le osservazioni ed i dati originali con quelli elaborati.

5.5.5 Lo sponsor deve utilizzare un codice di identificazione univoco (vedi 1.58) che permetta l’identificazione di tutti i dati riportati per ogni soggetto.

5.5.6 Lo sponsor, o tutti coloro in possesso di dati, devono conservare tutti i documenti essenziali specifici dello sponsor relativi alla sperimentazione (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di uno Studio Clinico).

5.5.7 Lo sponsor deve conservare tutti i documenti essenziali specifici dello sponsor stesso conformemente a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili nella nazione in cui il prodotto e stato approvato e/o dove lo sponsor intende presentare domanda di autorizzazione.

5.5.8 Qualora interrompa lo sviluppo clinico di un prodotto in sperimentazione (cioe per quanto riguarda alcune o tutte le indicazioni, le vie di somministrazione o le forme farmaceutiche), lo sponsor deve conservare tutti i documenti essenziali specifici dello sponsor per almeno due anni dalla formale interruzione o conformemente a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.

5.5.9 Qualora interrompa lo sviluppo clinico di un prodotto in sperimentazione, lo sponsor deve informare tutti gli sperimentatori/istituzioni impegnati nella sperimentazione e tutte le autorita regolatorie.

5.5.10 Qualsiasi trasferimento di proprieta dei dati deve essere notificato alle autorita competenti conformemente a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.

5.5.11 I documenti essenziali specifici dello sponsor devono essere conservati per almeno due anni dopo l’ultima approvazione di una domanda di autorizzazione all’immissione in commercio (AIC) e fino a quando non vi siano domande di AIC in corso o previste, o fino a quando siano trascorsi almeno due anni dalla interruzione formale dello sviluppo clinico del prodotto in studio. Tuttavia, tali documenti devono essere conservati piu a lungo se cosi e stato stabilito dalle disposizioni normative applicabili o qualora ne abbia bisogno lo sponsor.

5.5.12 Lo sponsor deve informare lo sperimentatore/istituzione per iscritto della necessita di conservare la documentazione e deve comunicare per iscritto allo sperimentatore/istituzione quando le documentazioni relative alla sperimentazione non gli siano piu necessarie.

5.6 Selezione dello Sperimentatore

5.6.1 Lo sponsor e responsabile della selezione dello sperimentatore/istituzione. Ogni sperimentatore deve essere qualificato, per preparazione ed esperienza e deve possedere le risorse necessarie (vedi 4.1, 4.2) per poter condurre adeguatamente la sperimentazione per la quale e stato selezionato. Qualora si organizzi un comitato di coordinamento e/o si proceda alla selezione di uno sperimentatore coordinatore in sperimentazioni multicentriche, l’organizzazione e/o la selezione e di competenza dello sponsor.

5.6.2 Prima di sottoscrivere un accordo con uno sperimentatore/istituzione per la effettuazione di una sperimentazione, lo sponsor deve fornire allo sperimentatore/istituzione il protocollo e la versione aggiornata del Dossier per lo Sperimentatore e deve lasciare allo stesso il tempo necessario per esaminare il protocollo e tutte le informazioni fornite.

5.6.3 Lo sponsor deve ottenere l’accordo dello sperimentatore/istituzione su:
a) effettuare la sperimentazione conformemente a quanto stabilito dalla GCP, dalle disposizioni normative applicabili (vedi 4.1.3) e dal protocollo concordato con lo sponsor e che ha ricevuto approvazione/parere favorevole dall’IRB/IEC (vedi 4.5.1);
b) rispettare le procedure in materia di registrazione/trasmissione dei dati;
c) permettere il monitoraggio, la verifica e le ispezioni (vedi 4.1.4) e
d) conservare i documenti essenziali riguardanti la sperimentazione fino a quando lo sponsor non informi lo sperimentatore/istituzione che tale documentazione non gli e piu necessaria (vedi 4.9.4 e 5.5.12).
Lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione devono firmare il protocollo o un documento alternativo al fine di confermare tale accordo.

5.7 Attribuzione delle Responsabilita

Prima di dare inizio ad uno studio, lo sponsor deve definire, stabilire e ripartire tutti gli obblighi e le funzioni relativi alla sperimentazione stessa.

5.8 Indennizzo per i Soggetti e per gli Sperimentatori

5.8.1 Lo sponsor deve, se stabilito dalle disposizioni normative applicabili, provvedere ad assicurare o a garantire (mediante copertura legale e finanziaria) lo sperimentatore/istituzione contro richieste di indennizzo derivanti dalla conduzione della sperimentazione, con l’esclusione di quei reclami imputabili a imperizia, imprudenza e/o negligenza.

5.8.2 Le polizze e le procedure assicurative dello sponsor devono contemplare, secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili, i costi per il trattamento medico dei soggetti sottoposti a sperimentazione qualora si verificassero complicanze causate dalla sperimentazione.

5.8.3 Quando i soggetti dello studio ricevono l’indennizzo spettante loro, il metodo e le modalita di pagamento dovranno essere conformi a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.

5.9 Accordi Finanziari

Gli aspetti finanziari riguardanti la sperimentazione devono essere documentate in un accordo sottoscritto tra lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione.

5.10 Notifica/Domanda di Autorizzazione alle Autorita Regolatorie

Prima di dare inizio alla sperimentazione clinica lo sponsor (o lo sponsor ed lo sperimentatore, se stabilito dalle disposizioni normative applicabili) deve sottoporre tutte le richieste necessarie all’attenzione delle autorita regolatorie affinche queste possano esaminarla, accettarla e/o dare l’autorizzazione ad iniziare la sperimentazione, secondo quanto richiesto dalle disposizioni normative applicabili. Qualsiasi notifica/presentazione deve essere datata e deve contenere le informazioni sufficienti per l’identificazione del protocollo.

5.11 Conferma della Revisione da parte dell’IRB/IEC

5.11.1 Lo sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione:
a) Il nome e l’indirizzo dell’IRB/IEC dello sperimentatore/istituzione.
b) La dichiarazione emessa dall’IRB/IEC riguardo alla propria conformita, da un punto di vista organizzativo ed operativo, alla GCP, alle leggi e alle disposizioni normative applicabili.
c) L’approvazione/opinione favorevole documentata dell’IRB/IEC e, qualora venga richiesto dallo sponsor, una copia del protocollo vigente, il/i modulo/i per il consenso informato scritto e qualsiasi altra informazione scritta da fornire ai soggetti, le procedure per il reclutamento degli stessi, la documentazione relativa ai pagamenti ed ai risarcimenti dei quali possono avvalersi i soggetti e qualsiasi altro documento che l’IRB/IEC possa aver richiesto.

5.11.2 Qualora l’IRB/IEC vincoli la propria approvazione/opinione favorevole alla/e modifica/che di qualsiasi aspetto della sperimentazione, come ad esempio la/e modifica/che del protocollo, del modulo per il consenso informato scritto e qualsiasi altra informazione scritta da fornire ai soggetti e/o altre procedure, lo sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione una copia della/e modifica/che apportata/e e dovra conoscere la data in cui l’approvazione/opinione favorevole e stata espressa dall’IRB/IEC.

5.11.3 Lo sponsor deve ottenere dallo sperimentatore/istituzione la documentazione e le date riguardanti ogni riconferma di approvazione/riesame con opinione favorevole dell’IRB/IEC e di qualsiasi revoca o sospensione dell’approvazione/opinione favorevole.

5.12 Informazioni sul/i Prodotto/i in Studio

5.12.1 Durante la pianificazione della sperimentazione lo sponsor deve assicurarsi che siano disponibili sufficienti dati di sicurezza ed efficacia ottenuti dagli studi non clinici e/o da sperimentazioni cliniche, che possano sostenere l’idoneita del prodotto alla somministrazione a soggetti umani, ai dosaggi, per la durata e per la popolazione selezionata.

5.12.2 Lo sponsor deve aggiornare il Dossier per lo Sperimentatore mano a mano che nuove e rilevanti informazioni si rendano disponibili (vedi 7. Dossier per lo Sperimentatore)

5.13 Produzione, Confezionamento, Etichettatura e Codifica del/i Prodotto/i in Studio

5.13.1 Lo sponsor deve assicurarsi che il prodotto in sperimentazione (inclusi il principio attivo di confronto ed il placebo, se applicabile) sia caratterizzato in modo appropriato in base allo stadio di sviluppo dello stesso, che sia prodotto conformemente alle GMP applicabili e che sia opportunamente codificato ed etichettato in modo da preservare l’eventuale cecita, se applicabile. Inoltre, l’etichettatura deve essere conforme alle disposizioni normative applicabili.

5.13.2 Lo sponsor deve stabilire le temperature piu adatte alla conservazione del prodotto in sperimentazione, le modalita di conservazione (ad es. proteggere dalla luce), i tempi di conservazione, i fluidi di ricostituzione e le procedure e gli strumenti per l’infusione se necessari. Lo sponsor deve informare tutte le parti interessate (ad es. addetti al monitoraggio, sperimentatori, farmacisti, persone responsabili della conservazione) di tali modalita.

5.13.3 Il prodotto in sperimentazione deve essere confezionato in modo tale da impedire la contaminazione e qualunque deterioramento durante il trasporto e la conservazione.

5.13.4 Negli studi in cieco il sistema di codifica per il prodotto in sperimentazione deve essere dotato di un meccanismo che permetta la rapida identificazione del prodotto in caso di emergenza medica ma che prevenga un’apertura del cieco non rilevabile.

5.13.5 Qualora, durante lo sviluppo clinico, vengano apportati significativi cambiamenti nella formulazione del prodotto in sperimentazione o nel prodotto di confronto i risultati di ogni studio aggiuntivo del prodotto (es. stabilita, tasso di dissoluzione, biodisponibilita) atti a verificare se questi cambiamenti possano alterare in modo significativo il profilo farmacocinetico del prodotto, devono essere disponibili prima dell’utilizzo della nuova formulazione nelle sperimentazioni cliniche.

5.14 Fornitura e Gestione del/i Prodotto/i in Studio

5.14.1 Lo sponsor ha la responsabilita di fornire allo sperimentatore/istituzione il prodotto in sperimentazione.

5.14.2 Lo sponsor non deve procedere alla fornitura del prodotto in sperimentazione allo sperimentatore/istituzione fino a quando non e in possesso della documentazione necessaria (es. approvazione/opinione favorevole da parte dell’IRB/IEC e delle autorita regolatorie).

5.14.3 Lo sponsor deve assicurarsi che le procedure scritte contengano le istruzioni alle quali lo sperimentatore/istituzione deve attenersi per la gestione e la conservazione del prodotto in sperimentazione, e della documentazione relativa. Le procedure devono riguardare un’adeguata e sicura ricezione del prodotto, la gestione, la conservazione, la distribuzione, il recupero del prodotto inutilizzato da parte dei soggetti e la restituzione allo sponsor del prodotto in sperimentazione rimasto inutilizzato (o lo smaltimento alternativo se autorizzato dallo sponsor ed in conformita a quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili).

5.14.4 Lo sponsor deve:
a) garantire la puntuale consegna allo sperimentatore del prodotto in sperimentazione.
b) Conservare i documenti attestanti la spedizione, la ricezione, la sistemazione, il recupero e la distruzione del prodotto in sperimentazione (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di uno Studio Clinico).
c) Mantenere un sistema per il recupero del prodotto in sperimentazione e documentare tale recupero (es. ritiro per carenze del prodotto, recupero dopo il termine dello studio, ritiro del prodotto scaduto).
d) Mantenere un sistema per lo smaltimento del prodotto in sperimentazione inutilizzato e per la documentazione di tale smaltimento.

5.14.5 Lo sponsor deve:
a) Provvedere a garantire la stabilita del prodotto in sperimentazione durante il periodo di utilizzazione.
b) Conservare una quantita del prodotto utilizzato nella sperimentazione sufficiente a riconfermare le specifiche del prodotto, qualora necessario, e conservare documentazione delle analisi e delle caratteristiche del lotto del campione. Per quanto la stabilita lo permetta devono essere conservati campioni del prodotto fino a quando l’analisi dei dati della sperimentazione sia ultimata oppure per il periodo stabilito dalle disposizioni normative applicabili, qualora queste richiedono un periodo di conservazione piu lungo.

5.15 Accesso alla Documentazione

5.15.1 Lo sponsor deve assicurarsi che nel protocollo o in altro accordo scritto sia specificato che lo sperimentatore/istituzione renda possibile l’accesso diretto ai dati/documenti originali per il monitoraggio, per gli audit, per la revisione da parte dell’IRB/IEC e per l’ispezione da parte delle autorita regolatorie, relativi allo studio.

5.15.2 Lo sponsor deve accertarsi che ogni soggetto abbia acconsentito, per iscritto, all’accesso diretto alla propria documentazione clinica originale per il monitoraggio, l’audit, la revisione da parte dell’IRB /IEC e l’ispezione delle autorita regolatorie, relativi allo studio.

5.16 Informazioni sulla Sicurezza

5.16.1 Lo sponsor e responsabile per la continua valutazione della sicurezza del prodotto in sperimentazione.

5.16.2 Lo sponsor deve informare tempestivamente tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni interessati/e e le autorita regolatorie qualora si dovesse scoprire che qualcosa potrebbe pregiudicare la sicurezza dei pazienti o potrebbe avere risvolti negativi sulla conduzione della sperimentazione o indurre l’IRB/IEC a mutare la propria approvazione/opinione favorevole riguardo alla continuazione della sperimentazione.

5.17 Segnalazione delle Reazioni Avverse da Farmaci

5.17.1 Lo sponsor deve notificare prontamente tutte le reazioni avverse da farmaci (ADRs) serie ed inattese a tutti/e gli/le sperimentatori/istituzioni interessati/e, all’IRB/IEC, quando necessario, ed alle autorita regolatorie.

5.17.2 Tali segnalazioni urgenti devono essere conformi alle disposizioni normative applicabili ed attenersi a quanto indicato dalla Linea Guida ICH “Gestione dei dati clinici di sicurezza: Definizioni e Standards per la segnalazione accelerata”.

5.17.3 Lo sponsor deve sottoporre alle autorita regolatorie tutti gli aggiornamenti sulla sicurezza ed i rapporti periodici secondo quanto stabilito dalle disposizioni normative applicabili.

5.18 Monitoraggio

5.18.1 Finalita
La finalita del monitoraggio di uno studio e di verificare che:
a) I diritti e il benessere dei soggetti siano tutelati.
b) I dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi e verificabili per mezzo dei documenti originali.
c) La conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto stabilito dal protocollo/emendamenti approvati, alla GCP ed alle disposizioni normative applicabili.

5.18.2 Selezione e Qualifiche dei Responsabili del Monitoraggio
a) I responsabili del monitoraggio devono essere nominati dallo sponsor.
b) I responsabili del monitoraggio devono essere addestrati in modo appropriato e devono avere la conoscenza scientifica e/o clinica richiesta per monitorare la sperimentazione adeguatamente. Le qualifiche degli addetti devono essere documentate.
c) I responsabili del monitoraggio devono possedere un’approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione, del protocollo, del modulo per il consenso informato scritto, di ogni altra informazione scritta destinata ai soggetti, delle SOP dello sponsor, della GCP e delle disposizioni normative applicabili.

5.18.3 Estensione e Tipo di Monitoraggio

Lo sponsor deve assicurare che le sperimentazioni vengano adeguatamente monitorate. Lo sponsor deve stabilire l’estensione ed il tipo di monitoraggio. L’estensione ed il tipo di monitoraggio devono basarsi su considerazioni quali l’obiettivo, la finalita, la progettazione, la complessita, l’occultamento, la dimensione campionaria e gli esiti dello studio. Generalmente vi e la necessita di svolgere un monitoraggio in loco prima, durante e dopo la sperimentazione. Tuttavia in particolari circostanze lo sponsor puo stabilire che il monitoraggio centralizzato in associazione a procedure quali l’addestramento e le riunioni degli sperimentatori, la disponibilita di esaurienti istruzioni scritte possano garantire la corretta conduzione della sperimentazione nel rispetto della GCP. La campionatura statisticamente controllata puo rivelarsi un metodo accettabile per la selezione dei dati da verificare.

ADDENDUM

Lo sponsor dovrebbe sviluppare un approccio sistematico, prioritario, basato sul rischio per monitorare gli studi clinici. La flessibilità nella portata e nella natura del monitoraggio descritto in questa sezione ha lo scopo di consentire diversi approcci che migliorano l’efficacia e l’efficienza del monitoraggio. Lo sponsor può scegliere il monitoraggio in loco, una combinazione di monitoraggio in loco e centralizzato o, ove giustificato, di monitoraggio centralizzato. Lo sponsor dovrebbe documentare le motivazioni alla base della strategia di monitoraggio scelta (ad esempio, nel piano di monitoraggio).

Il monitoraggio in loco viene eseguito nei siti in cui viene condotto lo studio clinico. Il monitoraggio centralizzato è una valutazione remota dell’accumulo di dati, eseguita in modo tempestivo, supportata da persone adeguatamente qualificate e formate (ad esempio, responsabili dei dati, biostatisti).

I processi di monitoraggio centralizzati forniscono funzionalità di monitoraggio aggiuntive che possono integrare e ridurre l’estensione e / o la frequenza del monitoraggio in loco e aiutare a distinguere tra dati affidabili e dati potenzialmente inaffidabili.

La revisione, che può includere analisi statistiche, dell’accumulo di dati dal monitoraggio centralizzato può essere utilizzata per:
(a) identificare i dati mancanti, i dati incoerenti, i dati anomali, l’inattesa mancanza di variabilità e le deviazioni del protocollo.
(b) esaminare le tendenze dei dati come l’intervallo, la coerenza e la variabilità dei dati all’interno e tra i siti.
(c) valutare errori sistematici o significativi nella raccolta e segnalazione di dati in un sito o tra siti; o potenziale manipolazione dei dati o problemi di integrità dei dati.
(d) analizzare le caratteristiche del sito e le metriche sul rendimento.
(e) selezionare siti e / o processi per il monitoraggio mirato sul posto.

5.18.4 Responsabilita del Monitor
Il responsabile del monitoraggio deve garantire, conformemente alle richieste dello sponsor, che la sperimentazione venga condotta e documentata in modo appropriato tramite l’espletamento delle seguenti attivita, se pertinenti e necessarie per la sperimentazione e la sede della stessa:
a) Agire da principale tramite per la comunicazione tra sponsor e sperimentatore.
b) Verificare che lo sperimentatore sia in possesso di qualifiche e risorse adeguate (vedi 4.1, 4.2, 5.6) e che queste rimangano tali durante l’intero periodo della sperimentazione; che le strutture, ivi compresi i laboratori, le strumentazioni ed il personale siano idonei alla conduzione sicura ed appropriata della sperimentazione e che siano mantenuti adeguati durante l’intero periodo della sperimentazione.
c) Verificare, per il prodotto in sperimentazione, che:
i) i tempi e le condizioni di conservazione siano accettabili e che le forniture siano sufficienti per la durata della sperimentazione.
ii) il prodotto in sperimentazione venga somministrato solo a soggetti in possesso dei requisiti necessari all’assunzione e secondo il dosaggio specificato nel protocollo.
iii) vengano fornite ai soggetti le necessarie istruzioni perche possano correttamente utilizzare, gestire, conservare e restituire il prodotto in sperimentazione.
iv) il ricevimento, l’utilizzo e la restituzione del prodotto presso le sedi di sperimentazione siano controllati e documentati in modo adeguato.
v) lo smaltimento del prodotto in sperimentazione inutilizzato, presso le sedi di sperimentazione, sia conforme alle disposizioni normative applicabili e alle direttive dello sponsor.
d) Verificare che lo sperimentatore segua il protocollo approvato e tutti gli eventuali emendamenti approvati.
e) Verificare che sia stato ottenuto il consenso informato scritto prima della partecipazione di ogni soggetto alla sperimentazione.
f) Garantire che lo sperimentatore riceva la stesura piu recente del Dossier dello Sperimentatore, tutta la documentazione e tutte le forniture necessarie ad un corretto svolgimento della sperimentazione stessa in conformita alle disposizioni normative applicabili.
g) Garantire che lo sperimentatore e lo staff della sperimentazione siano adeguatamente informati sulla stessa.
h) Verificare che lo sperimentatore e lo staff della sperimentazione stiano adempiendo le funzioni specificate conformemente al protocollo e secondo qualsiasi altro accordo scritto intercorso tra lo sponsor e lo sperimentatore/istituzione e che non abbiano delegato queste funzioni a individui non autorizzati.
i) Verificare che lo sperimentatore stia reclutando solo soggetti idonei.
j) Notificare il ritmo di reclutamento dei soggetti.
k) Verificare che i documenti originali e altre registrazioni della sperimentazione siano accurati, completi, costantemente aggiornati e conservati.
l) Verificare che lo sperimentatore fornisca tutti i rapporti, le notifiche, le richieste e le presentazioni necessarie e che questi documenti siano accurati, completi, tempestivi, leggibili, datati e che permettano l’identificazione della sperimentazione.
m) Accertare la precisione e la completezza delle registrazioni nelle CRF, nei documenti originali e in altri documenti relativi alla sperimentazione confrontandoli fra loro. In particolare, il responsabile del monitoraggio deve verificare che:
i) I dati richiesti dal protocollo vengano registrati in modo accurato nelle CRF e che siano consistenti con i documenti originali.
ii) Qualsiasi modifica nel dosaggio e/o nella terapia sia ben documentata per ogni soggetto dello studio.
iii) Tutti gli eventi avversi, la medicazioni concomitanti e le malattie intercorrenti vengano riportate in accordo con il protocollo nelle CRF.
iv) Le visite alle quali il soggetto non si sottopone, i test non compiuti e gli esami non effettuati, siano chiaramente riportati come tali nelle CRF.
v) Qualsiasi rinuncia o abbandono della sperimentazione da parte di soggetti reclutati venga riportato e giustificato nelle CRF.
n) Informare lo sperimentatore di qualsiasi errore, omissione o illeggibilita delle registrazioni nelle CRF. Il responsabile del monitoraggio deve garantire che le correzioni, aggiunte o cancellature siano eseguite in modo appropriato, siano datate e spiegate (se necessario) e che siano firmate dallo sperimentatore o da un membro dello staff partecipante alla sperimentazione autorizzato a sottoscrivere cambiamenti nella CRF in vece dello sperimentatore. Questa autorizzazione deve essere documentata.
o) Stabilire se tutti gli eventi avversi (AEs) siano documentati in modo appropriato nei termini di tempo richiesti dalla GCP, dal protocollo, dal IRB/IEC, dallo sponsor e dalle disposizioni normative applicabili.
p) Stabilire se lo sperimentatore stia conservando i documenti essenziali (vedi 8. Documenti Essenziali per la Conduzione di uno Studio Clinico).
q) Comunicare allo sperimentatore il mancato rispetto del protocollo, delle SOP, della GCP e delle disposizioni normative applicabili ed agire nel modo piu adatto per prevenire il ripetersi delle deviazioni rilevate.

5.18.5 Procedure di Monitoraggio
Il responsabile del monitoraggio deve seguire le SOP scritte e stabilite dallo sponsor cosi come le procedure che sono indicate specificamente dallo sponsor per il monitoraggio di una data sperimentazione.

5.18.6 Rapporto di Monitoraggio
a) Il responsabile del monitoraggio deve sottoporre allo sponsor un rapporto scritto dopo ogni visita alla sede della sperimentazione o dopo ogni comunicazione riguardante la sperimentazione stessa.
b) I rapporti devono indicare la data, la sede, il nome del responsabile del monitoraggio ed il nome dello sperimentatore o di altre persone contattate.
c) I rapporti devono comprendere un riassunto di cio che il responsabile del monitoraggio ha controllato e le sue osservazioni riguardanti dati/fatti significativi, deviazioni, carenze, conclusioni, provvedimenti intrapresi o da intraprendere e/o provvedimenti raccomandati per garantire conformita.
d) La revisione e il seguito al rapporto di monitoraggio devono essere documentati dai rappresentanti designati dallo sponsor.

ADDENDUM

(e) Le relazioni di monitoraggio in loco e / o centralizzato dovrebbero essere fornite allo sponsor (inclusa la gestione appropriata e il personale responsabile per la verifica e la supervisione del sito) in modo tempestivo per la revisione e il follow-up. I risultati delle attività di monitoraggio dovrebbero essere documentati in modo sufficientemente dettagliato per consentire la verifica della conformità con il piano di monitoraggio. La segnalazione delle attività di monitoraggio centralizzato dovrebbe essere regolare e potrebbe essere indipendente dalle visite in loco.

ADDENDUM

5.18.7 Piano di monitoraggio

Lo sponsor dovrebbe sviluppare un piano di monitoraggio che sia adattato alla protezione specifica dei soggetti umani e ai rischi di integrità dei dati della sperimentazione. Il piano dovrebbe descrivere la strategia di monitoraggio, le responsabilità di monitoraggio di tutte le parti coinvolte, i vari metodi di monitoraggio da utilizzare e le motivazioni per il loro utilizzo. Il piano dovrebbe anche sottolineare il monitoraggio dei dati e dei processi critici. Particolare attenzione dovrebbe essere data a quegli aspetti che non sono una pratica clinica di routine e che richiedono una formazione aggiuntiva. Il piano di monitoraggio dovrebbe fare riferimento alle politiche e alle procedure applicabili.

5.19 Verifica
Qualora lo sponsor dovesse eseguire una verifica, come parte integrante della assicurazione della qualita, deve tenere in considerazione:

5.19.1 Finalita
La finalita di una verifica, indipendente e separata dal monitoraggio o dalle funzioni di controllo di qualita usuali, deve consistere nella valutazione della conduzione della sperimentazione e dell’osservanza del protocollo, delle SOP, della GCP e delle disposizioni normative applicabili.

5.19.2 Selezione e Qualifiche dei Responsabili delle Verifiche
a) Lo sponsor deve incaricare, per la conduzione delle verifiche, individui che siano indipendenti da studi/sistemi clinici.
b) Lo sponsor deve garantire che i responsabili delle verifiche siano qualificati per addestramento ed esperienza per una conduzione appropriata delle verifiche. Le qualifiche relative devono essere documentate.

5.19.3 Procedure di Verifica
a) Lo sponsor deve garantire chela verifica di studi/sistemi clinici sia condotta secondo le procedure scritte dello sponsor riguardo a cio che deve essere verificato, a come verificarlo, alla frequenza delle verifiche e alla forma ed il contenuto dei rapporti degli addetti alla verifica.
b) Il piano e le procedure di verifica dello sponsor per una sperimentazione devono essere dettate dall’importanza della stessa per la sottomissione alle autorita regolatorie, dal numero dei soggetti arruolati per lo studio, dal tipo e dalla complessita della sperimentazione, dal livello di rischio per ogni soggetto in sperimentazione e da qualsiasi altro problema individuato.
c) Le osservazioni e le conclusioni dei responsabili delle verifiche devono essere documentate.
d) Al fine di preservare l’indipendenza e il valore della funzione delle verifiche, le autorita regolatorie non devono richiedere come prassi abituale i rapporti relativi. Le autorita regolatorie possono richiedere l’accesso ad un rapporto di verifica, a seconda delle circostanze, qualora sussista prova di una grave mancanza nell’osservanza della GCP o nel corso di procedimenti legali.
e) Lo sponsor deve rilasciare un certificato di verifica qualora sia richiesto da regolamentazioni o leggi applicabili.

5.20 Non Conformita

5.20.1 Una non conformita al protocollo, alle SOP, alla GCP e/o alle disposizioni normative applicabili da parte di uno sperimentatore/istituzione o di un membro/i dello staff dello sponsor deve condurre ad una immediata azione da parte dello sponsor per assicurare la conformita.

ADDENDUM

Se viene rilevata una non conformità che influisce in modo significativo o che ha il potenziale di influire in modo significativo sulla protezione del soggetto umano o sull’affidabilità dei risultati dello studio, lo sponsor deve eseguire un’analisi delle cause alla radice e attuare azioni correttive e preventive appropriate.

5.20.2 Qualora il monitoraggio e/o la verifica evidenziassero una non conformita grave e/o persistente da parte di uno sperimentatore/istituzione, lo sponsor deve porre termine alla partecipazione alla sperimentazione da parte dello sperimentatore/istituzione. Quando la partecipazione di uno sperimentatore/istituzione ad uno studio viene interrotta a causa di inadempienza, lo sponsor deve prontamente metterne a conoscenza le autorita regolatorie.

5.21 Conclusione Anticipata o Sospensione dello Studio
Se una sperimentazione viene prematuramente interrotta o sospesa lo sponsor deve prontamente informare lo sperimentatore/istituzione e le autorita regolatorie dell’interruzione o della sospensione e del/i motivo/i di questa. Lo sponsor o lo sperimentatore/istituzione devono anche informare prontamente l’IRB/IEC per giustificare l’interruzione o la sospensione, come specificato dalle disposizioni normative applicabili.

5.22 Rapporti su Sperimentazione/Studio Clinico
Sia che la sperimentazione venga completata o conclusa prematuramente, lo sponsor deve garantire la redazione di rapporti sulla sperimentazione clinica e che questi vengano sottoposti alle agenzie regolatorie, come richiesto dalle disposizioni normative applicabili. Lo sponsor deve anche garantire che i rapporti della sperimentazione clinica da presentare per la domanda di autorizzazione all’immissione in commercio soddisfino i requisiti fondamentali della Linea Guida ICH “Struttura e Contenuto dei rapporti di Sperimentazioni Cliniche”. (NOTA: La Linea Guida in questione specifica che in alcuni casi sono ritenuti accettabili anche rapporti abbreviati sugli studi).

5.23 Studi Multicentrici
Per gli studi multicentrici lo sponsor deve garantire che:

5.23.1 Tutti gli sperimentatori conducano la sperimentazione in stretta osservanza del protocollo concordato con lo sponsor e, se richiesto, con le autorita regolatorie, e che ha ricevuto l’approvazione/parere favorevole dell’IRB/IEC.

5.23.2 Le CRF siano state strutturate per raccogliere i dati richiesti da tutte le sedi di sperimentazioni. Agli sperimentatori che stanno raccogliendo dati aggiuntivi dovranno essere fornite anche le ulteriori CRF progettate per la raccolta di tali dati supplementari.

5.23.3 Le responsabilita dello sperimentatore coordinatore e degli altri sperimentatori partecipanti siano documentate prima dell’inizio della sperimentazione.

5.23.4 A tutti gli sperimentatori vengano date istruzioni su come seguire il protocollo, come attenersi all’insieme dei requisiti fondamentali per l’accertamento dei dati clinici e di laboratorio e su come completare le CRF.

5.23.5 Tra gli sperimentatori la comunicazione sia facilitata.

TRADUZIONE / NESSUN VALORE LEGALE / SOLO PER USO PERSONALE