Confronto tra diuretici a lunga e breve durata d'azione nell'insufficienza cardiaca congestizia (J-MELODIC)

La mortalità e la morbilità dell'insufficienza cardiaca sono ancora elevate nonostante evidenze emergenti che hanno mostrato effetti benefici dell'ACE-inibitore, del beta-bloccante, dell'ARB e dell'antagonista del recettore dell'aldosterone. I diuretici sono i più prescritti nei pazienti con insufficienza cardiaca per attenuare i sintomi dovuti alla ritenzione idrica e i diuretici sono raccomandati come farmaci essenziali nei pazienti con sintomi di insufficienza cardiaca e/o ritenzione idrica. Tuttavia, gli effetti di una somministrazione a lungo termine di diuretici su morbilità e mortalità non sono stati adeguatamente valutati nello studio clinico prospettico e l'analisi retrospettiva non ha necessariamente indicato il miglioramento della mortalità indotto dai diuretici. McCurley et al. hanno dimostrato gli effetti avversi della furosemide in un modello di insufficienza cardiaca indotta da tachicardia (J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1301-1307). Yoshida et al. hanno dimostrato che la somministrazione di furosemide non ha migliorato il tasso di mortalità, mentre la somministrazione di azosemide, un diuretico dell'ansa a lunga durata d'azione, ha migliorato il tasso di mortalità in un modello di insufficienza cardiaca ipertensiva (Cardiovasc Res 2005; 68: 118-127). Se gli effetti sulla mortalità e/o sulla morbilità dei pazienti con scompenso cardiaco sono diversi tra le classi di diuretici, dovremmo scegliere una classe che fornisca una prognosi migliore. Pertanto, abbiamo progettato uno studio prospettico multicentrico, J-Melodic (Japanese Multicenter Evaluation of LOng- versus short-acting Diuretics In Congestive heart failure) per ottenere un'evidenza clinica sugli effetti dei diuretici nell'insufficienza cardiaca.

Confronto: verranno reclutati pazienti con insufficienza cardiaca congestizia abbinati alle seguenti condizioni: (1) diagnosi clinica di insufficienza cardiaca basata su una leggera modifica dei criteri di Framingham entro 6 mesi prima dell'ingresso, (2) vent'anni o più, (3) NYHA II o III, (4) il/i diuretico/i dell'ansa è/vengono attualmente somministrato/i, (5) nessun cambiamento nella terapia di base e sintomi di insufficienza cardiaca entro un mese. Dopo lo screening per l'idoneità e l'ottenimento del consenso informato scritto, i pazienti saranno randomizzati al trattamento con azosemide o furosemide in un rapporto 1:1. In tutti i bracci, i pazienti sono trattati con terapia standard comprendente digitale, bloccanti del recettore dei mineralcorticoidi, ACE-inibitori, sartani, beta-bloccanti e calcio-antagonisti. I pazienti hanno interrotto l'assunzione di uno o più diuretici dell'ansa precedenti e sono stati trasferiti direttamente a uno dei due bracci con azosemide 30-60 mg/die o furosemide 20-40 mg/die, senza un periodo di rodaggio del placebo. La dose di ciascun diuretico sarà opportunamente aggiustata in base ai sintomi di ciascun paziente e i pazienti saranno mantenuti per il resto dello studio. Successivamente, i pazienti vengono rivisti ogni 2-8 settimane. Il periodo di follow-up minimo pianificato per ciascun paziente è di 2 anni e l'elettrocardiografia, la radiografia del torace e il prelievo di sangue saranno condotti all'ingresso nello studio e ogni 12 mesi dopo la randomizzazione.

L'esito primario è un composito di morte cardiovascolare e ricovero non programmato in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia. Gli esiti secondari sono elencati come segue: mortalità per tutte le cause; peggioramento dei sintomi [definito da una diminuzione di (1) 1 Mets nel punteggio del questionario SAS o da un aumento di (2) classe I nella classe funzionale NYHA per almeno 3 mesi rispetto al basale]; un aumento del peptide natriuretico cerebrale (BNP) di oltre il 30% del valore alla randomizzazione in pazienti con BNP inferiore a 200 pg/ml alla randomizzazione; ricovero non programmato in ospedale per insufficienza cardiaca congestizia o necessità di modificare il trattamento per l'insufficienza cardiaca (modifiche della medicina orale per almeno un mese o aggiunta di farmaci per via endovenosa per almeno 4 ore).