Vergleich lang- und kurzwirksamer Diuretika bei dekompensierter Herzinsuffizienz (J-MELODIC)

Die Sterblichkeit und Morbidität bei Herzinsuffizienz sind immer noch hoch, obwohl sich neue Erkenntnisse ergeben haben, die vorteilhafte Wirkungen von ACE-Hemmern, Betablockern, ARB und Aldosteronrezeptor-Antagonisten gezeigt haben. Diuretika werden Patienten mit Herzinsuffizienz am häufigsten verschrieben, um die Symptome aufgrund von Flüssigkeitsretention abzuschwächen, und Diuretika werden als unentbehrliche Arzneimittel bei Patienten mit Herzinsuffizienzsymptomen und/oder Flüssigkeitsretention empfohlen. Allerdings wurden die Wirkungen einer Langzeitanwendung von Diuretika auf Morbidität und Mortalität in der prospektiven klinischen Studie nicht angemessen bewertet, und die retrospektive Analyse zeigte nicht unbedingt die Diuretika-induzierte Verbesserung der Mortalität. McCurley et al. demonstrierten die nachteiligen Wirkungen von Furosemid in einem Tachykardie-induzierten Herzinsuffizienzmodell (J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1301-1307). Yoshidaet al. zeigten, dass die Verabreichung von Furosemid die Sterblichkeitsrate nicht verbesserte, während die Verabreichung von Azosemid, einem langwirksamen Schleifendiuretikum, die Sterblichkeitsrate in einem hypertensiven Herzinsuffizienzmodell verbesserte (Cardiovasc Res 2005; 68: 118-127). Wenn die Auswirkungen auf die Mortalität und/oder Morbidität von Patienten mit Herzinsuffizienz zwischen den Klassen von Diuretika unterschiedlich sind, sollten wir eine Klasse auswählen, die eine bessere Prognose bietet. Daher entwarfen wir eine multizentrische prospektive Studie, J-Melodic (Japanese Multicenter Evaluation of LOng- versus short-acting Diuretics In Congestive Heart Failure), um einen klinischen Nachweis über die Wirkung von Diuretika bei Herzinsuffizienz zu erhalten.

Vergleich: Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz, die mit den folgenden Bedingungen übereinstimmen, werden rekrutiert: (1) klinische Diagnose einer Herzinsuffizienz basierend auf einer leichten Modifikation der Framingham-Kriterien innerhalb von 6 Monaten vor dem Eintritt, (2) zwanzig Jahre oder älter, (3) NYHA II oder III, (4) Schleifendiuretikum(e) wird (werden) derzeit verabreicht, (5) keine Änderung der Basistherapie und Symptome einer Herzinsuffizienz innerhalb eines Monats. Nach dem Screening auf Eignung und dem Einholen einer schriftlichen Einverständniserklärung werden die Patienten randomisiert entweder einer Azosemid- oder einer Furosemid-Behandlung im Verhältnis 1:1 zugeteilt. In allen Armen werden die Patienten mit einer Standardtherapie behandelt, darunter Digitalis, Mineralokortikoidrezeptorblocker, ACE-Hemmer, ARB, Betablocker und Kalziumkanalblocker. Die Patienten brachen die vorherige Einnahme von Schleifendiuretika ab und wurden ohne Placebo-Run-in-Phase direkt in einen der beiden Arme mit entweder Azosemid 30–60 mg/Tag oder Furosemid 20–40 mg/Tag überführt. Die Dosis jedes Diuretikums wird gemäß den Symptomen jedes Patienten entsprechend angepasst, und die Patienten werden für den Rest der Studie behandelt. Danach werden die Patienten alle 2 bis 8 Wochen überprüft. Die geplante Mindestnachbeobachtungszeit für jeden Patienten beträgt 2 Jahre, und Elektrokardiographie, Thorax-Röntgen und Blutentnahme werden bei Studieneintritt und alle 12 Monate nach der Randomisierung durchgeführt.

Das primäre Ergebnis ist eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod und ungeplanter Krankenhauseinweisung wegen dekompensierter Herzinsuffizienz. Die sekundären Endpunkte sind wie folgt aufgelistet: Gesamtmortalität; Verschlechterung der Symptome [die entweder durch eine Abnahme um (1) 1 Mets in der SAS-Fragebogenpunktzahl oder eine Zunahme um (2) I-Klasse in der NYHA-Funktionsklasse für mindestens 3 Monate im Vergleich zum Ausgangswert definiert ist]; ein Anstieg des natriuretischen Peptids (BNP) im Gehirn um mehr als 30 % des Werts bei der Randomisierung bei Patienten mit einem BNP von weniger als 200 pg/ml bei der Randomisierung; ungeplante Krankenhauseinweisung wegen dekompensierter Herzinsuffizienz oder Notwendigkeit einer Änderung der Behandlung der Herzinsuffizienz (Änderung der oralen Medizin für mindestens einen Monat oder Zugabe von intravenösen Arzneimitteln für mindestens 4 Stunden).