Rilevamento precoce del cancro al seno mediante ecografia automatizzata del seno intero con mammografia, compresi i confronti dei costi

1. Disegno dello studio:

   Un totale di sedicimila donne in 16 centri saranno valutate con l'ecografia mammaria bilaterale automatizzata SonoCiné e la mammografia di screening. In questo studio verrà utilizzato un trasportatore motorizzato per consentire al trasduttore di esaminare completamente ogni seno [Appendice A]. In questo modo le immagini possono essere raccolte in modo contiguo e visualizzate in una striscia ciné e come immagini tridimensionali di ogni riga di scansione.

   Questi ecogrammi saranno letti da uno dei due investigatori/radiologi designati in ciascun centro. Le mammografie non verranno lette fino a dopo l'esecuzione e la lettura dell'ecografia, quindi verranno lette nel modo consueto per quel reparto senza la conoscenza dell'ecografia mammaria automatizzata. Le mammografie non saranno necessariamente lette da uno degli investigatori. I sonogrammi verranno inizialmente letti e valutati da uno degli investigatori in ciascun sito. Questi sonogrammi saranno rivisti come ciné loop e come ricostruzioni tridimensionali di ogni riga di scansione. L'investigatore non avrà alcuna conoscenza preliminare della mammografia o della lettura del paziente.

   I dati saranno inseriti da ciascun sito in un computer centrale via internet. Questo computer non conterrà informazioni personali su soggetti diversi dal suo numero di identificazione dell'istituto e dalla sua data di nascita. Dopo l'inserimento dei dati dalle letture separate della mammografia e dell'ecografia, un ricercatore valuterà qualsiasi mammografia o ecografia anormale alla luce dell'altro studio di imaging per quel paziente per valutare se le letture combinate di entrambi gli studi avrebbero influito sulla gestione del paziente.

   Saranno registrati i tassi di richiamo degli investigatori, follow-up a breve termine e raccomandazioni sulla biopsia per la mammografia, l'ecografia e la lettura combinata. Come per altri studi di imaging della mammella, per le mammografie e/o le ecografie che vengono lette come sospette di carcinoma saranno raccomandate ago o biopsie aperte. Ulteriori studi di diagnostica per immagini saranno ordinati per qualsiasi risultato indeterminato.

2. Procedure per l'ingresso del paziente nello studio:

   Ogni paziente è pregata di ottenere a sue spese una mammografia di screening all'ingresso nello studio. Deve anche accettare di sottoporsi a una mammografia di screening un anno dopo. La paziente deve inoltre rinunciare ai diritti sulle pellicole originali della mammografia, anche se, se necessario, verranno effettuate copie gratuite per la paziente. Non sono richiesti altri studi. Tuttavia, il paziente dovrà anche compilare un modulo demografico.

3. Criteri per la valutazione della risposta:

   Ogni mammografia di screening verrà esaminata nel modo consueto per quell'istituto, non necessariamente da uno degli investigatori. Ogni ecografia di screening verrà esaminata in modo tempestivo da un radiologo sperimentatore e la paziente verrà informata dei risultati direttamente o tramite il proprio medico. Se uno studio è considerato anormale, il paziente verrà informato e richiamato per ulteriori studi o altre azioni appropriate.

4. Definizioni di classificazione:

   I tassi di vero e falso positivo e negativo saranno calcolati sulla base dei risultati dei tre esami di imaging iniziali, mammografia di screening (SM), ecografia automatizzata di screening (SU) ed entrambi gli studi di screening combinati (SC)), eseguiti su ciascun soggetto nella PMA studio. I tassi di cui sopra sono calcolati per ciascuno dei tre esami di imaging iniziali indipendentemente dai risultati degli altri esami di imaging iniziali.

   Vero positivo - Un soggetto è TP per uno qualsiasi dei tre tipi di esami di imaging iniziali (SM, SU o SC) che porta a un cancro provato dalla biopsia (carcinoma mammario invasivo o in situ o altra neoplasia intramammaria).

   Vero negativo - Un soggetto è TN per ogni esame di imaging iniziale il cui esame di imaging iniziale viene letto come negativo e che ha una mammografia di screening normale (o una mammografia indeterminata successivamente dimostrata non essere un cancro) un anno dopo e non ha subito una biopsia mammaria positivo per il cancro sulla base dei risultati fisici durante l'intervallo.

   Falso positivo - Un soggetto è FP per un particolare tipo di studio, che ha una biopsia mammaria benigna basata su quello studio e che non ha un cancro al seno scoperto altrove da quello studio.

   Falso negativo - Un soggetto è FN per un particolare tipo di esame di imaging iniziale, quando l'esame di imaging iniziale è normale o benigno e viene scoperto un cancro in uno degli altri tipi di esami di imaging iniziale o viene scoperto dopo un anno mammografia, o viene scoperto da risultati fisici durante l'intervallo.

   Callback - Un callback (CB) si verifica quando un soggetto viene richiamato per un'ulteriore valutazione perché uno degli esami di imaging iniziali viene letto come positivo o indeterminato. Un callback SU è l'equivalente ecografico di una valutazione diagnostica ordinata da un SM a causa di risultati positivi o indeterminati. Allo stesso modo, un callback SC si verifica quando la valutazione sia di SM che di SU insieme è indeterminata o positiva e richiede un'ulteriore valutazione. I tassi di CB saranno calcolati per ciascuno dei tre esami di imaging iniziali confrontando il numero di CB con il numero totale di soggetti. % Tasso CB = Numero di CB / numero di soggetti dello studio.

   I richiami possono avere tre diversi esiti: risoluzione, mostrando che l'esame di imaging iniziale era normale con un'ulteriore valutazione, esame(i) di follow-up a breve termine in un secondo momento per valutare i risultati dell'esame di imaging iniziale e l'esame(i) di CB ) inoltre, o una biopsia perché l'esame di imaging iniziale e/o l'esame di richiamata erano sufficientemente sospetti da giustificare la valutazione del tessuto.

   Follow-up - I tassi di follow-up (FU) saranno calcolati per ciascuno dei tre esami di imaging iniziali confrontando il numero di follow-up a breve termine con il numero totale di soggetti. % Tasso FU = Numero di FU / numero di soggetti dello studio. Verrà calcolato il tasso di follow-up positivi. % +FU = Numero di +FU / Numero totale di follow-up.

   Biopsia - I tassi di biopsia verranno calcolati per ciascuno dei tre esami di imaging iniziali confrontando il numero di biopsie con il numero totale di soggetti. % Tasso di biopsie = Numero di biopsie / numero di soggetti dello studio. Verrà calcolato il tasso di biopsie positive. % + Biopsie = Numero di + Biopsie / Numero totale di Biopsie. Un soggetto può avere più di una biopsia.

5. Criteri "fuori studio":

   Questo studio richiede l'esecuzione di una mammografia iniziale, un'ecografia di screening automatizzata iniziale e una mammografia finale a un anno. Il paziente si impegna inoltre a consentire l'accesso ai risultati di eventuali ulteriori test diagnostici che si verificano a causa di risultati positivi nella mammografia o nell'ecografia di screening originale. L'interessato può ritirarsi in qualsiasi momento, nel qual caso i suoi dati non saranno utilizzati nell'analisi. Anche i pazienti che non completano i test di cui sopra saranno esclusi dall'analisi.

6. Considerazioni statistiche:

Poiché la maggior parte dei 16.000 pazienti coprirà i costi dei propri test, si prevede che provengano da una popolazione ben controllata. Ci si aspetterebbe che una tale popolazione di età superiore ai 40 anni generi tumori a intervalli a un tasso di circa lo 0,25% all'anno. Di conseguenza, circa 40 carcinomi si presenterebbero alla scoperta durante lo studio. Dato il tasso di falsi negativi previsto dal 20 al 25% dallo screening mammografico, da 8 a 10 tumori saranno disponibili per la scoperta solo da SonoCiné. Se SonoCiné avesse un tasso di falsi negativi indipendente dal 20 al 25%, ci si aspetterebbe di trovare da 6 a 8 dei tumori rimanenti. Se la mammografia viene utilizzata da sola con un'accuratezza stimata del 75%, si prevede che 30 tumori sarebbero identificati sulla base dello screening mammografico con un fallimento di 10 tumori non trovati. Con l'aggiunta dello screening Sonociné, si prevede che verranno individuati altri 8 tumori e che il tasso di fallimento totale (risultati falsi negativi) sarà di 2 tumori. Ciò aumenterebbe la precisione al 95%.

Se SonoCiné trova generalmente tumori di dimensioni inferiori rispetto allo screening mammografico, il numero effettivo di tumori scoperti da SonoCiné potrebbe essere più elevato, poiché troverà alcuni dei tumori che verrebbero scoperti mediante screening mammografico l'anno successivo prima che si presentassero clinicamente. Inoltre, le donne con un rischio noto più elevato di cancro al seno possono fare volontariato in modo sproporzionato per questo studio e più tumori possono essere trovati sia dalla mammografia che dall'ecografia automatizzata del seno intero rispetto a quanto previsto. Poiché le donne sono consapevoli che i seni mammograficamente densi sono più inclini a essere falsamente negativi dalla mammografia, più donne con questa condizione possono partecipare allo studio del previsto. Questo può produrre più tumori mammograficamente occulti del previsto. La densità del seno è una delle variabili registrate in tutti i soggetti.

L'analisi della funzione discriminante sarà l'analisi di scelta basata sul fatto che desideriamo distinguere tra diversi gruppi che si escludono a vicenda, il miglior predittore importante per distinguere tra i gruppi e sviluppare una procedura per prevedere l'appartenenza al gruppo per nuovi casi. Il concetto alla base dell'analisi discriminante è che si formano combinazioni lineari di variabili indipendenti e servono come base per classificare i casi in uno dei gruppi. I presupposti includono che ciascun gruppo deve essere un campione di una popolazione normale multivariata e le matrici di covarianza della popolazione devono essere uguali, sebbene l'analisi della funzione discriminante funzioni abbastanza bene nei casi in cui vi siano eccezioni. Le variabili dicotomiche possono anche essere incluse come variabili predittive. L'accento è posto sull'analisi di tutte le variabili contemporaneamente e sulla loro considerazione insieme. Considerandoli simultaneamente siamo in grado di incorporare informazioni importanti sulle loro relazioni reciproche.

Poiché le variabili sono correlate, dovremo impiegare tecniche statistiche che incorporino queste dipendenze analizzando le differenze tra i gruppi mediante test di significatività per l'uguaglianza delle medie di gruppo per ciascuna variabile utilizzando i valori F e la loro significatività e la Lambda di Wilks per confrontare all'interno variabilità di gruppo con variabilità totale. Piccoli valori di lambda indicano che le medie associate alle variabili che prevedono l'appartenenza al gruppo sono diverse e possono portare allo sviluppo del modello.

Poiché le interdipendenze tra le variabili influenzano la maggior parte delle analisi multivariate, è importante esaminare la matrice di correlazione delle variabili predittive. La probabilità a priori è una stima della probabilità che un caso appartenga a un particolare gruppo. La conoscenza delle probabilità a priori può essere calcolata sulla base delle statistiche pubblicate ed è stimata pari allo 0,25% per il cancro nella popolazione di screening. Per sfruttare le informazioni aggiuntive disponibili per lo sviluppo di uno schema di classificazione per la probabilità di appartenenza al gruppo, la classificazione dell'effettiva appartenenza al gruppo può essere confrontata anche con l'appartenenza al gruppo prevista utilizzando la funzione discriminante. Le variabili utilizzate per prevedere l'appartenenza al gruppo saranno estratte dal modulo del paziente, dal modulo di imaging e dal modulo della biopsia. Le variabili includeranno i fattori di rischio iniziali, i risultati dei risultati della mammografia, i risultati di SonoCiné ei risultati della biopsia. Sebbene alcune variabili siano codificate come categoriali, la maggior parte sono ordinali e come intervallo e sono appropriate per l'analisi della funzione discriminante o l'uso della procedura del modello lineare generale (GLM). Analisi aggiuntiva che esamina la distribuzione del tempo tra gli eventi utilizzando le tabelle di vita e un Cox esteso Modello di regressione.

L'efficienza è definita come l'uso di risorse che produrranno il massimo beneficio. L'analisi costi-benefici può essere eseguita alla fine dello studio esprimendo sia i benefici che i costi di un programma, non solo in dollari ma in termini di qualità della vita e riduzione della sofferenza. I vantaggi dello studio, oltre all'aumento del tasso di rilevamento, possono includere nel tempo un rilevamento precoce di tumori più piccoli e un'effettiva riduzione della necessità di biopsia. Ciò avrà un impatto anche sul trattamento e sull'utilizzo delle risorse.