Brustkrebsfrüherkennung durch automatisierten Ganzbrust-Ultraschall mit Mammographie inklusive Kostenvergleich

1. Studiendesign:

   Insgesamt 16.000 Frauen in 16 Zentren werden mit der automatisierten bilateralen Ganzbrust-Sonographie und Screening-Mammographie von SonoCiné untersucht. In dieser Studie wird ein motorbetriebener Träger verwendet, damit der Schallkopf jede Brust vollständig untersuchen kann [Anhang A]. Auf diese Weise können die Bilder zusammenhängend gesammelt und in einem Filmstreifen und als dreidimensionale Bilder jeder Scanreihe angezeigt werden.

   Diese Sonogramme werden an jedem Standort von einem von zwei designierten Ermittlern/Radiologen gelesen. Die Mammogramme werden erst ausgelesen, nachdem das Sonogramm durchgeführt und ausgelesen wurde, und werden dann in der für diese Abteilung üblichen Weise ohne Kenntnis des automatisierten Brust-Ultraschalls ausgelesen. Die Mammogramme werden nicht unbedingt von einem der Ermittler gelesen. Die Sonogramme werden zunächst von einem der Ermittler an jedem Standort gelesen und bewertet. Diese Sonogramme werden als Ciné-Schleifen und als dreidimensionale Rekonstruktionen jeder Scanreihe überprüft. Der Untersucher hat keine Vorkenntnisse über das Mammogramm der Patientin oder den Messwert.

   Die Daten werden von jedem Standort über das Internet in einen zentralen Computer eingegeben. Dieser Computer enthält außer ihrer Institutions-ID-Nummer und ihrem Geburtsdatum keine persönlichen Informationen zu anderen Personen. Nach der Eingabe der Daten aus den getrennten Messwerten der Mammographie und des Sonogramms bewertet ein Untersucher jede abnormale Mammographie oder das Sonogramm im Lichte der anderen Bildgebungsstudie für diese Patientin, um zu beurteilen, ob die kombinierten Messwerte beider Studien das Patientenmanagement beeinflusst hätten.

   Erfasst werden der Rückruf der Untersucher, kurzfristige Nachsorge- und Biopsieempfehlungsraten für die Mammographie, die Sonographie und die kombinierte Befundung. Wie bei anderen Brustbildgebungsstudien werden Nadel- oder offene Biopsien für Mammogramme und/oder Sonogramme empfohlen, die als verdächtig auf ein Karzinom bewertet werden. Weitere diagnostische Bildgebungsstudien werden für jeden unbestimmten Befund angeordnet.

2. Verfahren für die Aufnahme von Patienten in die Studie:

   Jede Patientin wird gebeten, bei Aufnahme in die Studie auf eigene Kosten eine Screening-Mammographie zu erstellen. Sie muss auch einer Screening-Mammographie ein Jahr später zustimmen. Die Patientin muss auch die Rechte an den Originalfilmen der Mammographie aufgeben, obwohl Kopien für die Patientin bei Bedarf kostenlos angefertigt werden. Es sind keine weiteren Studien erforderlich. Der Patient muss jedoch auch ein demografisches Formular ausfüllen.

3. Kriterien für die Antwortbewertung:

   Jede Screening-Mammographie wird auf die für diese Einrichtung übliche Weise überprüft, nicht unbedingt von einem der Prüfer. Jeder Screening-Ultraschall wird zeitnah von einem Untersuchungsradiologen überprüft, und die Patientin wird entweder direkt oder über ihren Arzt über die Ergebnisse informiert. Wenn eine Studie als abnormal eingestuft wird, wird der Patient informiert und für weitere Studien oder andere geeignete Maßnahmen zurückgerufen.

4. Definitionen der Klassifizierung:

   Richtig und falsch positive und negative Raten werden basierend auf den Ergebnissen der drei anfänglichen bildgebenden Untersuchungen berechnet, Screening-Mammographie (SM), Screening-automatischer Ultraschall (SU) und beide Screening-Studien kombiniert (SC)), die bei jedem Probanden in der PMA durchgeführt wurden lernen. Die oben genannten Raten werden für jede der drei bildgebenden Erstuntersuchungen unabhängig von den Ergebnissen der anderen bildgebenden Erstuntersuchungen berechnet.

   Richtig positiv – Ein Proband ist TP für jede der drei Arten von anfänglichen Bildgebungsuntersuchungen (SM, SU oder SC), die zu einem durch Biopsie nachgewiesenen Krebs führt (invasiver oder in situ Brustkrebs oder andere intramammäre Malignität).

   Richtig negativ – Ein Proband ist TN für jede anfängliche bildgebende Untersuchung, dessen anfängliche bildgebende Untersuchung als negativ gelesen wird und die ein Jahr später eine normale Screening-Mammographie (oder eine unbestimmte Mammographie, die sich später als kein Krebs erwiesen hat) hat und sich keiner Brustbiopsie unterzogen hat positiv für Krebs, basierend auf körperlichen Befunden während der Zwischenzeit.

   Falsch positiv – Ein Proband ist FP für eine bestimmte Art von Studie, der eine gutartige Brustbiopsie basierend auf dieser Studie hat und der keinen Brustkrebs hat, der an anderer Stelle durch diese Studie entdeckt wurde.

   Falsch negativ – Ein Proband ist FN für eine bestimmte Art der anfänglichen bildgebenden Untersuchung, wenn die anfängliche bildgebende Untersuchung normal oder gutartig ist und ein Krebs bei einer der anderen Arten der anfänglichen bildgebenden Untersuchung entdeckt wird oder nach einem Jahr entdeckt wird Mammographie, oder wird durch körperliche Befunde in der Zwischenzeit entdeckt.

   Rückruf – Ein Rückruf (CB) tritt auf, wenn ein Proband zur weiteren Auswertung zurückgerufen wird, weil eine der anfänglichen Bildgebungsuntersuchungen als positiv oder unbestimmt gelesen wurde. Ein SU-Rückruf ist das sonographische Äquivalent einer bei einem SM angeordneten diagnostischen Abklärung wegen positiver oder unbestimmter Befunde. In ähnlicher Weise tritt ein SC-Rückruf auf, wenn die Bewertung sowohl des SM als auch der SU zusammen unbestimmt oder positiv ist und eine weitere Bewertung erfordert. Die CB-Raten werden für jede der drei anfänglichen Bildgebungsuntersuchungen berechnet, indem die Anzahl der CBs mit der Gesamtzahl der Probanden verglichen wird. % CB-Rate = Anzahl der CBs / Anzahl der Studienfächer.

   Rückrufe können drei verschiedene Ergebnisse haben: Auflösung, indem gezeigt wird, dass die anfängliche bildgebende Untersuchung mit weiterer Auswertung normal war, kurzfristige Nachuntersuchung(en) zu einem späteren Zeitpunkt, um die Ergebnisse der anfänglichen bildgebenden Untersuchung und der CB-Untersuchung(en) zu bewerten ) weiter, oder eine Biopsie, da die anfängliche bildgebende Untersuchung und/oder die Rückrufuntersuchung ausreichend verdächtig waren, um eine Gewebeuntersuchung zu rechtfertigen.

   Follow-up – Follow-up (FU)-Raten werden für jede der drei ersten bildgebenden Untersuchungen berechnet, indem die Anzahl der kurzfristigen Follow-ups mit der Gesamtzahl der Probanden verglichen wird. % FU-Rate = Anzahl FU's / Anzahl Studienfächer. Die Rate der positiven Follow-ups wird berechnet. % +FU = Anzahl der +FU's / Gesamtzahl der Follow-ups.

   Biopsie – Die Biopsieraten werden für jede der drei anfänglichen bildgebenden Untersuchungen berechnet, indem die Anzahl der Biopsien mit der Gesamtzahl der Probanden verglichen wird. % Biopsierate = Anzahl der Biopsien / Anzahl der Studienteilnehmer. Die Rate positiver Biopsien wird berechnet. % + Biopsien = Anzahl von + Biopsien / Gesamtzahl von Biopsien. Ein Subjekt kann mehr als eine Biopsie haben.

5. "Off Study"-Kriterien:

   Diese Studie erfordert die Durchführung einer anfänglichen Mammographie, eines anfänglichen automatisierten Screening-Ultraschalls und einer abschließenden Mammographie nach einem Jahr. Die Patientin erklärt sich auch damit einverstanden, die Ergebnisse aller weiteren diagnostischen Tests einzusehen, die aufgrund positiver Befunde in der ursprünglichen Screening-Mammographie oder im Ultraschall erfolgen. Die betroffene Person kann sich jederzeit zurückziehen, in diesem Fall werden ihre Daten nicht für die Analyse verwendet. Jeder Patient, der die oben genannten Tests nicht abschließt, wird ebenfalls von der Analyse ausgeschlossen.

6. Statistische Überlegungen:

Da die 16.000 Patienten größtenteils die Kosten ihrer eigenen Tests tragen, wird erwartet, dass sie aus einer gut untersuchten Bevölkerung stammen. Von einer solchen Population über 40 Jahren würde erwartet werden, dass sie jährlich Intervallkrebse mit einer Rate von etwa 0,25 % erzeugt. Folglich würden sich während der Studie etwa 40 Karzinome zur Entdeckung anbieten. Angesichts der erwarteten falsch-negativen Rate von 20 bis 25 % beim Mammographie-Screening werden 8 bis 10 Krebsarten nur von SonoCiné entdeckt werden können. Wenn SonoCiné eine unabhängige Falsch-Negativ-Rate von 20 bis 25 % aufweisen würde, wäre zu erwarten, dass 6 bis 8 der verbleibenden Krebsarten gefunden würden. Wenn die Mammographie allein mit einer geschätzten Genauigkeit von 75 % verwendet wird, wird davon ausgegangen, dass 30 Krebsarten basierend auf dem Mammographie-Screening identifiziert würden, wobei 10 Krebsarten nicht gefunden würden. Mit der Hinzufügung des Sonociné-Screenings wird vorausgesagt, dass weitere 8 Krebsarten gefunden würden und die Gesamtversagensrate (falsch negative Befunde) 2 Krebsarten betragen würde. Dies würde die Genauigkeit auf 95% erhöhen.

Wenn SonoCiné im Allgemeinen Krebserkrankungen findet, die kleiner sind als die Screening-Mammographie, kann die tatsächliche Anzahl der von SonoCiné entdeckten Krebsarten höher sein, da es einige der Krebsarten findet, die durch die Screening-Mammographie im folgenden Jahr entdeckt würden, bevor sie sich klinisch vorstellen. Auch Frauen mit bekanntermaßen höherem Brustkrebsrisiko melden sich möglicherweise unverhältnismäßig freiwillig für diese Studie, und es können mehr Krebsarten sowohl durch Mammographie als auch durch automatisierten Ganzbrust-Ultraschall gefunden werden als erwartet. Da sich Frauen bewusst sind, dass mammografisch dichte Brüste anfälliger dafür sind, durch die Mammografie falsch negativ zu sein, können mehr Frauen mit dieser Erkrankung an der Studie teilnehmen als erwartet. Dies kann zu mehr mammographisch okkulten Krebsarten als erwartet führen. Die Brustdichte ist eine der bei allen Probanden aufgezeichneten Variablen.

Die Diskriminanzfunktionsanalyse wird die Analyse der Wahl sein, basierend auf der Tatsache, dass wir zwischen mehreren sich gegenseitig ausschließenden Gruppen, dem besten Prädiktor, der für die Unterscheidung zwischen den Gruppen wichtig ist, unterscheiden und ein Verfahren zur Vorhersage der Gruppenzugehörigkeit für neue Fälle entwickeln möchten. Das der Diskriminanzanalyse zugrunde liegende Konzept besteht darin, dass lineare Kombinationen unabhängiger Variablen gebildet werden und als Grundlage für die Klassifizierung von Fällen in eine der Gruppen dienen. Zu den Annahmen gehört, dass jede Gruppe eine Stichprobe aus einer multivariaten Normalpopulation sein muss und die Kovarianzmatrizen der Population gleich sein müssen, obwohl die Diskriminanzfunktionsanalyse in Fällen, in denen es Ausnahmen gibt, ziemlich gut funktioniert. Auch dichotome Variablen können als Prädiktorvariablen aufgenommen werden. Der Schwerpunkt liegt darauf, alle Variablen gleichzeitig zu analysieren und sie zusammen zu betrachten. Indem wir sie gleichzeitig betrachten, können wir wichtige Informationen über ihre Beziehungen zueinander einfließen lassen.

Da die Variablen miteinander in Beziehung stehen, müssen wir statistische Techniken anwenden, die diese Abhängigkeiten berücksichtigen, indem wir die Unterschiede zwischen Gruppen durch Signifikanztests auf Gleichheit der Gruppenmittelwerte für jede Variable analysieren, wobei F-Werte und ihre Signifikanz und Wilks-Lambda zum Vergleichen verwendet werden Gruppenvariabilität mit totaler Variabilität. Kleine Werte von Lambda zeigen an, dass Mittelwerte, die Variablen zugeordnet sind, die die Gruppenzugehörigkeit vorhersagen, unterschiedlich sind und zu einer Modellentwicklung führen können.

Da Abhängigkeiten zwischen den Variablen die meisten multivariaten Analysen beeinflussen, ist es wichtig, sich die Korrelationsmatrix der Prädiktorvariablen anzusehen. Die vorherige Wahrscheinlichkeit ist eine Schätzung der Wahrscheinlichkeit, dass ein Fall zu einer bestimmten Gruppe gehört. Das Wissen über vorherige Wahrscheinlichkeiten kann auf der Grundlage veröffentlichter Statistiken berechnet werden und wird auf 0,25 % geschätzt. für Krebs in der Screening-Population. Um die verfügbaren zusätzlichen Informationen zum Entwickeln eines Klassifikationsschemas für die Wahrscheinlichkeit einer Gruppenmitgliedschaft zu nutzen, kann die Klassifikation der tatsächlichen Gruppenmitgliedschaft auch mit der vorhergesagten Gruppenmitgliedschaft unter Verwendung einer Diskriminanzfunktion verglichen werden. Variablen, die zur Vorhersage von Gruppenmitgliedschaften verwendet werden, werden aus dem Patientenformular, dem Bildgebungsformular und dem Biopsieformular entnommen. Zu den Variablen gehören anfängliche Risikofaktoren, Ergebnisse der Mammographiebefunde, SonoCiné-Befunde und die Ergebnisse der Biopsie. Obwohl einige Variablen als kategorisch codiert sind, sind die meisten ordinal und als Intervall und eignen sich für die Diskriminanzfunktionsanalyse oder die Verwendung des General Linear Model Procedure (GLM). Zusätzliche Analyse, die die Verteilung der Zeit zwischen Ereignissen unter Verwendung von Sterbetafeln und einem erweiterten Cox untersucht Regressionsmodell.

Effizienz ist definiert als der Einsatz von Ressourcen, der den größtmöglichen Nutzen bringt. Am Ende der Studie kann eine Kosten-Nutzen-Analyse durchgeführt werden, indem sowohl der Nutzen als auch die Kosten eines Programms ausgedrückt werden, nicht nur in Dollar, sondern in Lebensqualität und Verringerung des Leidens. Zu den Vorteilen der Studie können neben einer erhöhten Erkennungsrate im Laufe der Zeit eine frühere Erkennung kleinerer Krebsarten und eine tatsächliche Verringerung der Notwendigkeit einer Biopsie gehören. Dies wirkt sich auch auf die Behandlung und Ressourcennutzung aus.