PNOC 001: Studio di fase II su Everolimus per gliomi di basso grado ricorrenti o progressivi nei bambini

Criterio di inclusione:

--I pazienti devono avere astrocitomi di grado I o II dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) confermati radiograficamente progressivi o ricorrenti, confermati istologicamente. La malattia progressiva o ricorrente dovrebbe essere basata sulla risonanza magnetica secondo la definizione seguente.

Istologie ammissibili:

• Astrocitoma pilocitico - 90600112
• Astrocitoma, basso grado (astrocitoma fibrillare, grado 2 dell'OMS) - 10065886

• Astrocitoma di basso grado (Astrocitoma di basso grado, non altrimenti specificato (NAS), Grado 2 dell'OMS) - 10003571

  • Il tessuto della diagnosi iniziale o della recidiva deve essere reso disponibile per i test correlati.
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni alla risonanza magnetica.
  • I pazienti possono essere stati sottoposti a trattamento (chemioterapia e/o radioterapia) per qualsiasi numero di recidive prima di questa recidiva.
  • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di chemioterapia antitumorale mielosoppressiva almeno tre (3) settimane prima della registrazione allo studio o almeno sei (6) settimane di nitrosourea.
  • I pazienti devono aver ricevuto l'ultima dose di altro agente sperimentale o biologico > 7 giorni prima dell'ingresso nello studio.

Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. Questo dovrebbe essere discusso con il presidente dello studio.

• Se i pazienti hanno ricevuto un precedente trattamento con anticorpi monoclonali, devono essere trascorse almeno tre emivite prima dell'inizio del trattamento. Questi pazienti dovrebbero essere discussi anche con il presidente dello studio.

• I pazienti devono aver ricevuto l'ultima frazione di radiazioni craniospinali o focali al tumore primario o ad altri siti > 12 settimane (3 mesi) prima della registrazione.

  --Età ≥3 e ≤21 anni.

• Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di everolimus in pazienti di età inferiore a 3 anni, questi bambini piccoli sono esclusi da questo studio.

  • Aspettativa di vita superiore a 8 settimane.
  • I pazienti devono essere in grado di deglutire le pillole.
  • Il paziente deve avere un Karnofsky (se ≥ 16 anni di età) o Lansky Performance score (se ≤ 16 anni di età) ≥50 al momento della registrazione.
  • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità del midollo osseo (ANC ≥ 1.000/mm3, conta piastrinica ≥ 100.000/mm3 ed emoglobina ≥ 9 gm/dL) prima di iniziare la terapia. Il livello di idoneità per l'emoglobina può essere raggiunto mediante trasfusione.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5. (L'anticoagulazione è consentita se l'INR target ≤ 1,5 con una dose stabile di warfarin o con una dose stabile di eparina a basso peso molecolare (LMW) per > 2 settimane al momento della randomizzazione).
  • I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità epatica (SGPT/alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 volte ULN e bilirubina ≤ 1,5 volte ULN) prima di iniziare la terapia.
  • I pazienti devono avere una funzionalità renale adeguata (creatinina sierica ≤ 1,5 volte l'ULN istituzionale per età o velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2) prima di iniziare la terapia.
  • I pazienti devono avere livelli di colesterolo <350 mg/dL e trigliceridi <400 mg/dL prima di iniziare la terapia. Nel caso in cui uno o entrambi vengano superati, il paziente può essere incluso solo dopo l'inizio di un appropriato trattamento ipolipemizzante e la documentazione di colesterolo < 350 mg/dL e trigliceridi < 400 mg/dl prima dell'inizio della terapia.
  • I pazienti devono sottoporsi a normali test di funzionalità polmonare per l'età basati sulla pulsossimetria.
  • Gli effetti di everolimus sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo e poiché l'everolimus è noto per essere teratogeno, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
  • Le pazienti di sesso femminile in età fertile non devono essere in allattamento o in stato di gravidanza, come evidenziato da un test di gravidanza negativo.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con tumori primari del midollo spinale
• Pazienti che ricevono farmaci concomitanti che possono interferire con l'esito dello studio. Ad esempio, i pazienti non possono assumere anticonvulsivanti che inducono enzimi come la fenitoina.
• I pazienti non devono ricevere l'immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. Durante il trattamento con everolimus deve essere evitato il contatto stretto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi attenuati. Esempi di vaccini vivi includono influenza intranasale, morbillo, parotite, rosolia, poliomielite orale, bacillo di Calmette-Guerin (BCG), febbre gialla, varicella e vaccini contro il tifo TY21a
• Il test del sangue per l'epatite B/C deve essere eseguito durante lo screening per tutti i pazienti. I pazienti che risultano positivi agli anticorpi dell'epatite C e all'antigene dell'epatite B non sono idonei.
• Una storia nota di sieropositività da HIV. I pazienti HIV positivi in ​​terapia antiretrovirale di combinazione non sono idonei a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con everolimus. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo.
• Pazienti che ricevono un trattamento sistemico cronico con corticosteroidi o un altro agente immunosoppressore. Sono consentiti corticosteroidi topici o inalatori.
• I pazienti potrebbero non essere sottoposti a terapia per questa recidiva (incluse le radiazioni).
• Pazienti che non presentano una malattia misurabile alla risonanza magnetica.
• Pazienti che sono stati precedentemente trattati con un inibitore di mTOR.
• Pazienti con nota ipersensibilità all'everolimus o ad altre rapamicine (ad es. sirolimus, temsirolimus).
• Pazienti che ricevono qualsiasi altra terapia antitumorale o sperimentale concomitante.
• Pazienti con qualsiasi malattia sistemica non correlata clinicamente significativa che comprometterebbe la capacità del paziente di tollerare la terapia del protocollo.
• Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di everolimus (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue.
• Pazienti con impossibilità di tornare per le visite di follow-up per valutare la tossicità della terapia.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Pazienti con una storia di qualsiasi altro tumore (ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma o del carcinoma in situ della cervice), a meno che non siano in remissione completa e senza alcuna terapia per quella malattia per un minimo di 3 anni.

Nota: allo screening di tutti i pazienti deve essere effettuata una valutazione dettagliata dell'anamnesi medica dell'epatite B/C e dei fattori di rischio. I test del DNA del virus dell'epatite B (HBV) e dell'RNA del virus dell'epatite C (HCV) sono richiesti allo screening per tutti i pazienti con anamnesi positiva basata su fattori di rischio e/o conferma di una precedente infezione da HBV/HCV.