PNOC 001: Studie fáze II everolimu pro recidivující nebo progresivní gliomy nízkého stupně u dětí

Kritéria pro zařazení:

--Pacienti musí mít radiografický progresivní nebo recidivující potvrzený astrocytom I. nebo II. stupně Světové zdravotnické organizace (WHO), který byl histologicky potvrzen. Progresivní nebo recidivující onemocnění by mělo být založeno na MRI podle níže uvedené definice.

Vhodné histologie:

• Pilocytární astrocytom - 90600112
• Astrocytom nízkého stupně (fibrilární astrocytom, 2. stupeň WHO) – 10065886

• Astrocytom nízkého stupně (astrocytom nízkého stupně, jinak blíže neurčený (NOS), stupeň 2 WHO) - 10003571

  • Tkáň z počáteční diagnózy nebo recidivy musí být zpřístupněna pro korelační testování.
  • Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze na MRI přesně změřit alespoň ve dvou rozměrech.
  • Pacienti mohli před touto recidivou podstoupit léčbu (chemoterapii a/nebo radioterapii) pro jakýkoli počet relapsů.
  • Pacienti museli dostat svou poslední dávku myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň tři (3) týdny před registrací do studie nebo alespoň šest (6) týdnů nitrosomočovinu.
  • Pacienti museli dostat svou poslední dávku jiného hodnoceného nebo biologického činidla > 7 dní před vstupem do studie.

U látek, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, by měla být tato doba prodloužena nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují. To by mělo být projednáno se studijním předsedou.

• Pokud pacienti dostávali předchozí léčbu monoklonálními protilátkami, musí do zahájení léčby uplynout alespoň tři poločasy. Tito pacienti by měli být také prodiskutováni s vedoucím studie.

• Pacientům musí být podána poslední frakce kraniospinálního nebo fokálního ozáření primárního nádoru nebo jiných míst > 12 týdnů (3 měsíce) před registrací.

  --Věk ≥3 a ≤21 let.

• Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití everolimu u pacientů ve věku < 3 roky, jsou tyto malé děti z této studie vyloučeny.

  • Očekávaná délka života delší než 8 týdnů.
  • Pacienti musí být schopni polykat pilulky.
  • Pacient musí mít v době registrace skóre Karnofsky (pokud je ≥ 16 let) nebo Lansky Performance skóre (pokud je ≤ 16 let) ≥50.
  • Pacienti musí mít před zahájením léčby adekvátní funkci kostní dřeně (ANC ≥ 1 000/mm3, počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3 a hemoglobin ≥ 9 gm/dl). Úroveň způsobilosti pro hemoglobin může být dosažena transfuzí.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤1,5. (Ankoagulace je povolena, pokud cílové INR ≤ 1,5 na stabilní dávce warfarinu nebo na stabilní dávce nízkomolekulárního (LMW) heparinu po dobu > 2 týdnů v době randomizace).
  • Pacienti musí mít před zahájením léčby adekvátní jaterní funkce (SGPT/alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5krát ULN a bilirubin ≤ 1,5krát ULN).
  • Pacienti musí mít adekvátní renální funkce (sérový kreatinin ≤ 1,5násobek ústavní ULN pro věk nebo glomerulární filtraci (GFR) ≥ 70 ml/min/1,73 m2) před zahájením terapie.
  • Před zahájením léčby musí mít pacienti hladinu cholesterolu < 350 mg/dl a triglyceridů < 400 mg/dl. V případě překročení jedné nebo obou těchto hodnot může být pacient zařazen pouze po zahájení vhodné hypolipidemické medikace a dokumentaci cholesterolu < 350 mg/dl a triglyceridů < 400 mg/dl před zahájením léčby.
  • Pacienti musí mít normální vyšetření plicních funkcí na věk na základě pulzní oxymetrie.
  • Účinky everolimu na vyvíjející se lidský plod při doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že everolimus je teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
  • Pacientky ve fertilním věku nesmějí být kojené nebo těhotné, což dokazuje negativní těhotenský test.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s primárními nádory míchy
• Pacienti užívající souběžnou medikaci, která může interferovat s výsledkem studie. Pacienti například nemohou užívat antikonvulziva indukující enzymy, jako je fenytoin.
• Pacienti by neměli dostávat imunizaci oslabenými živými vakcínami během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Během léčby everolimem je třeba se vyhnout úzkému kontaktu s těmi, kteří dostali oslabené živé vakcíny. Příklady živých vakcín zahrnují intranazální vakcíny proti chřipce, spalničkám, příušnicím, zarděnkám, orální obrně, bacilu Calmette-Guerin (BCG), žluté zimnici, planým neštovicím a tyfu TY21a
• Krevní test na hepatitidu B/C musí být proveden při screeningu u všech pacientů. Pacienti s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C a antigen hepatitidy B nejsou způsobilí.
• Známá historie séropozitivity HIV. HIV pozitivní pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií nejsou vhodní pro možnost farmakokinetických interakcí s everolimem. Kromě toho jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, pokud jsou léčeni terapií potlačující dřeň.
• Pacienti, kteří dostávají chronickou systémovou léčbu kortikosteroidy nebo jiným imunosupresivním prostředkem. Topické nebo inhalační kortikosteroidy jsou povoleny.
• Pacienti nemusí mít terapii pro tuto recidivu (včetně ozařování).
• Pacienti, kteří nemají měřitelné onemocnění na MRI.
• Pacienti, kteří byli dříve léčeni inhibitorem mTOR.
• Pacienti se známou přecitlivělostí na everolimus nebo jiné rapamyciny (např. sirolimus, temsirolimus).
• Pacienti, kteří dostávají jakoukoli jinou souběžnou protinádorovou nebo hodnocenou terapii.
• Pacienti s jakýmkoli klinicky významným nesouvisejícím systémovým onemocněním, které by ohrozilo pacientovu schopnost tolerovat protokolární terapii.
• Porucha gastrointestinální funkce nebo gastrointestinální onemocnění, které může významně změnit absorpci everolimu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva.
• Pacienti s neschopností vrátit se na následné návštěvy za účelem posouzení toxicity terapie.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Pacientky s anamnézou jakéhokoli jiného karcinomu (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku), pokud nejsou v úplné remisi a bez jakékoli terapie tohoto onemocnění po dobu minimálně 3 let.

Poznámka: Při screeningu u všech pacientů musí být provedeno podrobné posouzení anamnézy hepatitidy B/C a rizikových faktorů. Testování DNA viru hepatitidy B (HBV) a RNA viru hepatitidy C (HCV) Polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) je vyžadováno při screeningu u všech pacientů s pozitivní anamnézou na základě rizikových faktorů a/nebo potvrzení předchozí infekce HBV/HCV.