Analisi esplorativa sull'impatto delle morbilità sull'assorbimento dello screening del cancro del colon-retto

Collegamento di set di dati e questioni etiche.

I dati della South Yorkshire Cohort (SYC) (inclusi gli identificatori dei pazienti) sono detenuti dalla Clinical Trials Research Unit (CTRU) dell'Università di Sheffield, mentre i dati del Bowel Cancer Screening Program (BCSP) sono detenuti dai NHS Cancer Screening Programs (parte di Sanità pubblica Inghilterra).

Il collegamento si baserà sul sottogruppo di intervistati del SYC che hanno dato il loro consenso affinché i ricercatori del SYC esaminino le loro cartelle cliniche del NHS e sono idonei a essere invitati per lo screening del cancro del colon-retto (CRC). Il metodo proposto per il collegamento sarà il seguente:

• Per i rispondenti che hanno prestato tale consenso, il CTRU invierà al BCSP il proprio numero NHS e l'identificativo dello studio SYC.
• Utilizzando il numero NHS, il BCSP estrarrà i dati su se l'individuo è stato invitato per lo screening e, in tal caso, se l'individuo ha accettato o meno lo screening.
• Il BCSP deve quindi inviare i dati di screening insieme all'ID dello studio SYC al CTRU. Il numero NHS non deve essere incluso nei dati inviati dal BCSP (in altre parole sarà pseudoanonimizzato).
• Il CTRU utilizzerà lo pseudo-ID per collegare i dati del programma di screening ai dati SYC. Un set di dati pseudoanonimizzato sarà quindi rilasciato al gruppo di ricerca.

In questo modo, gli unici dati identificabili del paziente che il BCSP riceverebbe sono quelli già in suo possesso (numero NHS), mentre il CTRU non riceverebbe ulteriori dati identificabili del paziente.

Va inoltre sottolineato che il gruppo di ricerca che intraprende questo progetto non avrebbe accesso ai dati identificabili del paziente in nessuna fase del progetto.

Dati utilizzati.

Nell'ambito di questo progetto saranno utilizzati i seguenti dati:

• Variabili di esposizione. Le variabili di esposizione sono la presenza di condizioni di lunga data. Questi sono raccolti all'interno del SYC come condizioni di lunga data autodichiarate. Vengono registrate dodici condizioni denominate, insieme a una condizione "altra", che include testo libero per consentire all'intervistato di dichiarare la condizione. Queste condizioni (e la loro prevalenza in un campione preliminare di persone di età compresa tra 60 e 74 anni nel SYC) sono: Depressione (8%), Ansia (10%), Affaticamento (19%), Dolore (28%), Insonnia (8% ), Diabete (10%), Problemi respiratori (13%), Ipertensione (31%), Malattie cardiache (10%), Osteoartrite (16%), Ictus (3%), Cancro (5%) e Altro ( 29%).

Devono essere prese in considerazione tutte le condizioni di lunga data, ad eccezione del cancro (poiché questo includerà il CRC e i pazienti con questo non sono idonei per lo screening) e le descrizioni a testo libero (queste devono essere analizzate come "altro").

• Variabile di risultato. La variabile del risultato sarà se l'individuo ha partecipato allo screening CRC. Questo sarà collegato ai dati SYC utilizzando i dati forniti dal National Bowel Cancer Screening Programme. Va notato che lo screening CRC si riferisce alla prima volta che un individuo viene sottoposto a screening (screening prevalente). L'analisi principale esaminerà se un individuo ha avuto uno screening CRC (indipendentemente dal numero di inviti allo screening che sono stati inviati). A seconda delle prove disponibili, un'analisi secondaria considererebbe la variabile di esito dello "screening individuale del CRC accettato dopo aver rifiutato l'invito iniziale per lo screening del CRC".
• Variabili che confondono. Devono essere valutate le seguenti variabili potenzialmente confondenti: età, sesso, etnia, livello di istruzione più elevato, livelli di esercizio fisico, abitudine al fumo, consumo di alcol e punteggio di deprivazione IMD.
• Variabili descrittive aggiuntive. Le seguenti variabili non saranno utilizzate all'interno dei modelli statistici, ma dovranno essere incluse quando si esegue un confronto descrittivo delle persone che partecipano allo screening con quelle che non partecipano allo screening: punteggio riepilogativo EQ-5D auto-riportato, uso sanitario auto-dichiarato in negli ultimi 3 mesi (questo include 22 categorie nominate, si prevede che, a causa del numero limitato, alcune di queste dovranno essere raggruppate. I possibili raggruppamenti da considerare sono: pronto soccorso (pronto soccorso), uso ospedaliero (escluso pronto soccorso), operatore sanitario: medico di base, operatore sanitario: infermiere, altri operatori sanitari, altri assistenti, terapisti alternativi.

Analisi statistica.

L'analisi statistica comprende le seguenti sezioni:

• Analisi esplorativa iniziale. Questa analisi iniziale fornirà una panoramica dei dati disponibili e metterà in evidenza eventuali problemi che potrebbero dover essere affrontati nell'ambito della modellazione statistica.

Un'analisi descrittiva deve confrontare le caratteristiche delle persone che partecipano allo screening CRC con quelle che non partecipano. Questo confronto includerà le variabili di esposizione, le variabili confondenti e le variabili descrittive aggiuntive (come dettagliato nella sezione precedente). I confronti saranno testati per significatività statistica, con l'avvertenza che poiché non sono state ipotizzate differenze specifiche a priori, i valori p risultanti devono essere interpretati con cautela. Verranno utilizzati i test T per confrontare variabili continue, il test esatto di Fisher per confrontare variabili binarie e il test di Kruskal-Wallis per confrontare variabili ordinali. Qualsiasi p-value inferiore al 5% verrà considerato come un'associazione statisticamente significativa.

Oltre all'analisi descrittiva, la forma funzionale dell'associazione tra eventuali variabili continue e il risultato deve essere valutata visivamente utilizzando metodi di smoothing. Se viene indicata una forma funzionale non lineare, si dovrà considerare l'uso di funzioni non lineari (polinomi frazionari, spline naturali).

• Gestione dei dati mancanti. La quantità di dati mancanti determinerà la strategia utilizzata (Harrell, 2001). Se la proporzione totale di persone con dati mancanti è inferiore al 5%, deve essere effettuata un'unica imputazione dei valori mancanti. In caso contrario, si procederà all'imputazione multipla dei valori mancanti.
• Modellazione statistica. I tassi di assorbimento dello screening per CRC devono essere analizzati utilizzando la regressione logistica, con i dati demografici del paziente, lo stato socioeconomico, i fattori dello stile di vita e le morbilità come variabili potenzialmente esplicative.

L'interesse primario è quali morbilità influenzano il tasso di assorbimento, con particolare interesse per le morbilità mentali (di cui la depressione e l'ansia sono misurate nel SYC). Per questo motivo, devono essere prese in considerazione solo le interazioni con queste due morbilità mentali. Per esaminare l'associazione tra le morbilità mentali e l'assorbimento, e per vedere come le altre variabili influenzano questa associazione, sarà presentata una serie di modelli:

• Modello 1 (modello univariato): include come variabili indipendenti solo le condizioni di lunga data (variabili di esposizione).
• Modello 2 (modello aggiustato per i dati demografici): includerà le variabili indipendenti dal Modello 1, insieme alle variabili demografiche (età, sesso ed etnia).
• Modello 3 (modello completo): includerà tutte le variabili considerate in questo studio. Le interazioni non saranno considerate.
• Modello 4 (modello esplorativo): applica la selezione di sottoinsiemi al Modello 3 (a ritroso, con una probabilità di rimozione di 0,05). Le interazioni devono essere considerate dopo aver applicato la selezione del sottoinsieme.

Lo scopo della visualizzazione di una serie di modelli sarà quello di mostrare l'associazione non aggiustata tra morbilità e assorbimento dello screening, e di evidenziare il grado in cui queste associazioni sono mediate dalle caratteristiche del paziente. Viene fatta una distinzione tra caratteristiche "intrinseche" (età, genere ed etnia), che sono (generalmente) al di fuori del controllo di una persona per cambiare, e le caratteristiche rimanenti, sulle quali una persona ha più controllo

Calcoli di potenza.

Le analisi di potenza sono state condotte utilizzando G*Power 3.1.9. È stata calcolata la dimensione del campione richiesta per rilevare un effetto significativo di una variabile pre-specificata. Per questa analisi sono stati utilizzati un livello alfa del 5% e un test a due code. C'erano una serie di fattori aggiuntivi che dovevano essere stimati o scelti:

• Potenza richiesta: sono stati utilizzati valori di 95% e 80%.
• Odds ratio: sono stati testati valori compresi tra 1,2 e 3.
• Probabilità di assorbimento tra coloro che non presentano alcuna morbilità: è stato utilizzato l'assorbimento complessivo del 47% osservato tra il 2008 e il 2011 del BCSP.
• Grado di correlazione tra le variabili potenzialmente esplicative: sono stati testati valori del 20% e del 40% (questo è indicato con 'R2' nella tabella seguente).
• Prevalenza della variabile pre-specificata: è stato utilizzato un valore dell'8%, corrispondente alla prevalenza della depressione in un'analisi preliminare dei dati SYC. In questa analisi, il 74% del campione presentava una morbilità, con una media di 1,8 condizioni a lungo termine per persona.

Tabella 1: Dimensione del campione richiesta in funzione di potenza, correlazione e odds ratio.

Potenza = 80% Potenza = 95% Odd Ratio R2 = 0,2 R2 = 0,4 R2 = 0,2 R2 = 0,4 1,2 16.066 21.422 26.605 35.473 1.3 7.780 10.373 12.876 17.168 1.4 4.751 6,3 35 7.857 10.476 1,5 3.292 4.389 5.437 7.249 1,6 2.466 3.289 4.069 5.425 1,8 1.603 2.137 2.637 3.516 2,0 1.174 1.566 1.925 2.567 2,2 926 1.234 1.513 2.017 2,4 767 1.022 1.248 1.665 2,6 658 877 1.067 1.422 2,8 5 79 772 935 1.247 3,0 519 693 837 1.116

La dimensione del campione disponibile dovrebbe essere di circa 7.500, il che indica che qualsiasi odds ratio di 1,4 o superiore verrà rilevato con l'80% di potenza, mentre qualsiasi odds ratio di 1,5 o superiore verrà rilevato con il 95% di potenza.

Un esempio di variazione dei tassi di assorbimento relativi a un odds ratio di 1,5 sarebbe una diminuzione dell'assorbimento dal 60% al 57%. Ulteriori esempi sono presentati nella Tabella 2.

Tabella 2: Diminuzioni del tasso di assorbimento corrispondenti a un odds ratio di 1,5 Tasso di assorbimento nel gruppo 1: 90% 80% 70% 60% Tasso di assorbimento nel gruppo 2: 81% 72% 64% 57%

È stato anche testato un metodo alternativo per stimare le dimensioni dei campioni (Campbell, Julius e Altman 1996). Questo utilizza tabelle pubblicate che stimano la dimensione del campione (per gruppo) necessaria per identificare una differenza pre-specificata in due proporzioni a un livello di significatività del 5% con una potenza dell'80%. Le dimensioni del gruppo vengono quindi adattate per tenere conto di eventuali differenze nella dimensione del gruppo. Ad esempio, se il gruppo con depressione rappresenta l'8% della popolazione totale, allora per rilevare una differenza nell'assorbimento del 65% tra le persone senza depressione e del 60% tra le persone con depressione, è necessaria una dimensione complessiva del campione di 425, di cui 34 avrebbe bisogno di avere la depressione e 391 non avrebbe la depressione. La dimensione complessiva del campione richiesta per una gamma di differenze nei tassi di assorbimento è presentata nella Tabella 3 (i tassi di assorbimento sono tutti multipli del 5% in quanto questi valori sono utilizzati nelle tabelle pubblicate).

Tabella 3: Dimensioni del campione necessarie per rilevare differenze pre-specificate nell'assorbimento. Assorbimento nel gruppo A Assorbimento nel gruppo B Dimensione totale del campione 60% 55% 1 188 65% 60% 425 70% 65% 213 75% 70% 138

* Supponendo che il confronto sia tra persone con depressione (prevalenza 8%, corrispondente al gruppo B) e senza depressione.