Eksploracyjna analiza wpływu zachorowań na badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego

Powiązanie zbiorów danych i kwestie etyczne.

Dane South Yorkshire Cohort (SYC) (w tym identyfikatory pacjentów) są przechowywane przez Clinical Trials Research Unit (CTRU) na Uniwersytecie w Sheffield, podczas gdy dane programu badań przesiewowych raka jelita grubego (BCSP) są przechowywane przez programy badań przesiewowych raka jelita grubego NHS (część Zdrowia Publicznego w Anglii).

Powiązanie będzie oparte na podzbiorze respondentów KMS, którzy wyrazili zgodę na to, aby badacze KMS przejrzeli ich dokumentację medyczną NHS i kwalifikują się do zaproszenia na badania przesiewowe w kierunku raka jelita grubego (CRC). Proponowana metoda powiązania będzie następująca:

• W przypadku respondentów, którzy wyrazili taką zgodę, CTRU prześle ich numer NHS i identyfikator badania SYC do BCSP.
• Korzystając z numeru NHS, BCSP uzyskuje dane o tym, czy dana osoba została zaproszona na badanie przesiewowe, a jeśli tak, to czy dana osoba zaakceptowała badanie przesiewowe.
• BCSP przesyła następnie dane przesiewowe wraz z identyfikatorem badania SYC do CTRU. Numer NHS nie będzie umieszczany w danych wysyłanych z BCSP (czyli będzie pseudoanonimizowany).
• CTRU będzie używać pseudo-ID do łączenia danych programu przesiewowego z danymi SYC. Pseudo-anonimizowany zestaw danych jest następnie udostępniany zespołowi badawczemu.

W ten sposób jedyne dane umożliwiające identyfikację pacjenta, które otrzymałby BCSP, to dane, które już posiada (numer NHS), podczas gdy CTRU nie otrzyma żadnych dodatkowych danych umożliwiających identyfikację pacjenta.

Należy również podkreślić, że zespół badawczy podejmujący ten projekt nie miałby dostępu do danych identyfikujących pacjentów na żadnym etapie projektu.

Wykorzystane dane.

W ramach tego projektu zostaną wykorzystane następujące dane:

• Zmienne ekspozycji. Zmienne narażenia to obecność długotrwałych warunków. Są one zbierane w KMS jako zgłaszane przez samych siebie długotrwałe schorzenia. Rejestruje się dwanaście nazwanych warunków wraz z warunkiem „inny”, który zawiera dowolny tekst, aby umożliwić respondentowi określenie warunku. Te schorzenia (i ich rozpowszechnienie wśród wstępnej próby osób w wieku od 60 do 74 lat w KMS) to: depresja (8%), niepokój (10%), zmęczenie (19%), ból (28%), bezsenność (8% ), cukrzyca (10%), problemy z oddychaniem (13%), wysokie ciśnienie krwi (31%), choroby serca (10%), choroba zwyrodnieniowa stawów (16%), udar (3%), rak (5%) i inne ( 29%).

Należy wziąć pod uwagę wszystkie długotrwałe stany, z wyjątkiem raka (ponieważ będzie to obejmować CRC, a pacjenci z tym rakiem nie kwalifikują się do badań przesiewowych) i opisów w wolnym tekście (te będą analizowane jako „inne”).

• Zmienna wynikowa. Zmienną wyniku będzie to, czy dana osoba uczestniczyła w badaniu przesiewowym CRC. Zostanie to połączone z danymi KMS przy użyciu danych dostarczonych przez Narodowy Program Badań Przesiewowych w kierunku Raka Jelita. Należy zauważyć, że badanie przesiewowe CRC odnosi się do pierwszego badania przesiewowego danej osoby (powszechne badanie przesiewowe). Główna analiza przyjrzy się, czy dana osoba miała badanie przesiewowe CRC (niezależnie od liczby wysłanych zaproszeń na badania przesiewowe). W zależności od dostępnych dowodów, analiza wtórna uwzględniłaby zmienną wyniku „indywidualnie zaakceptowanego badania przesiewowego CRC po odrzuceniu wstępnego zaproszenia na badanie przesiewowe CRC”.
• Mylące zmienne. Ocenione zostaną następujące potencjalnie zakłócające zmienne: wiek, płeć, pochodzenie etniczne, najwyższy poziom wykształcenia, poziom aktywności fizycznej, palenie tytoniu, spożycie alkoholu oraz wynik deprywacji IMD.
• Dodatkowe zmienne opisowe. Następujące zmienne nie będą wykorzystywane w modelach statystycznych, ale zostaną uwzględnione podczas przeprowadzania opisowego porównania osób, które uczestniczą w badaniach przesiewowych z tymi, które nie uczestniczą w badaniach przesiewowych: zsumowany wynik EQ-5D zgłaszany samodzielnie, korzystanie z opieki zdrowotnej ostatnich 3 miesięcy (obejmuje to 22 nazwane kategorie, przewiduje się, że ze względu na niewielką liczbę niektóre z nich będą musiały zostać pogrupowane. Możliwe grupy do rozważenia to: Wypadki i nagłe wypadki (A&E), Hospitalizacja (z wyłączeniem A&E), Opiekun medyczny: lekarz rodzinny, Opiekun medyczny: pielęgniarka, Inni opiekunowie, Inni opiekunowie, terapeuci alternatywni.

Analiza statystyczna.

Analiza statystyczna obejmuje następujące sekcje:

• Wstępna analiza eksploracyjna. Ta wstępna analiza zapewni przegląd dostępnych danych i zwróci uwagę na wszelkie kwestie, które mogą wymagać uwzględnienia w ramach modelowania statystycznego.

Analiza opisowa porównuje cechy osób, które biorą udział w badaniach przesiewowych CRC, z tymi, które nie uczestniczą. Porównanie to będzie obejmować zmienne ekspozycji, zmienne zakłócające i dodatkowe zmienne opisowe (jak wyszczególniono w poprzedniej sekcji). Porównania zostaną przetestowane pod kątem istotności statystycznej, z zastrzeżeniem, że ponieważ a priori nie zakładano żadnych konkretnych różnic, otrzymane wartości p należy interpretować z ostrożnością. Do porównania zmiennych ciągłych zostaną użyte testy t, do porównania zmiennych binarnych dokładny test Fishera, a do porównania zmiennych porządkowych test Kruskala-Wallisa. Wszelkie wartości p mniejsze niż 5% będą brane pod uwagę w celu wskazania związku istotnego statystycznie.

Oprócz analizy opisowej, funkcjonalna postać powiązania między dowolnymi zmiennymi ciągłymi a wynikiem powinna zostać oceniona wizualnie za pomocą metod wygładzania. W przypadku wskazania nieliniowej postaci funkcyjnej należy rozważyć zastosowanie funkcji nieliniowych (wielomiany ułamkowe, sklejane naturalne).

• Postępowanie z brakującymi danymi. Ilość brakujących danych determinuje zastosowaną strategię (Harrell, 2001). Jeżeli łączny odsetek osób z jakimikolwiek brakami danych jest mniejszy niż 5%, wówczas przeprowadza się jednokrotne imputowanie brakujących danych. W przeciwnym razie należy przeprowadzić wielokrotne imputacje brakujących wartości.
• Modelowanie statystyczne. Wskaźniki wychwytu w badaniach przesiewowych w kierunku CRC należy przeanalizować za pomocą regresji logistycznej, z danymi demograficznymi pacjentów, statusem społeczno-ekonomicznym, czynnikami związanymi ze stylem życia i chorobami jako potencjalnie wyjaśniającymi zmiennymi.

Głównym zainteresowaniem jest to, jakie choroby wpływają na wskaźnik wychwytu, ze szczególnym zainteresowaniem chorobami psychicznymi (z których depresja i lęk są mierzone w KMS). Z tego powodu należy wziąć pod uwagę tylko interakcje z tymi dwoma chorobami psychicznymi. Aby zbadać związek między chorobami psychicznymi a wychwytem i zobaczyć, jak inne zmienne wpływają na ten związek, należy przedstawić serię modeli:

• Model 1 (model jednoczynnikowy): jako zmienne niezależne obejmuje tylko długoterminowe warunki (zmienne ekspozycji).
• Model 2 (model dostosowany demograficznie): obejmuje zmienne niezależne z Modelu 1 wraz ze zmiennymi demograficznymi (wiek, płeć i pochodzenie etniczne).
• Model 3 (pełny model): obejmuje wszystkie zmienne uwzględnione w tym badaniu. Interakcje nie będą brane pod uwagę.
• Model 4 (model eksploracyjny): stosuje wybór podzbioru do Modelu 3 (stopniowo wstecz, z prawdopodobieństwem usunięcia równym 0,05). Interakcje będą rozpatrywane po zastosowaniu wyboru podzbioru.

Celem wyświetlenia serii modeli będzie pokazanie nieskorygowanego związku między zachorowalnościami a wychwytem w badaniach przesiewowych oraz podkreślenie stopnia, w jakim te powiązania są zależne od cech pacjenta. Dokonuje się rozróżnienia między „wewnętrznymi” cechami (wiek, płeć i pochodzenie etniczne), których zmiana (ogólnie) jest poza kontrolą osoby, a pozostałymi cechami, nad którymi dana osoba ma większą kontrolę

Obliczenia mocy.

Analizy mocy przeprowadzono przy użyciu G*Power 3.1.9. Obliczono wymaganą wielkość próby do wykrycia istotnego wpływu wcześniej określonej zmiennej. Do tych analiz zastosowano poziom alfa 5% i test dwustronny. Było kilka dodatkowych czynników, które należało oszacować lub wybrać:

• Wymagana moc: przyjęto wartości 95% i 80%.
• Iloraz szans: testowano wartości od 1,2 do 3.
• Prawdopodobieństwo absorpcji wśród osób bez jakiejkolwiek zachorowalności: wykorzystano ogólną absorpcję 47% odnotowaną w latach 2008-2011 BCSP.
• Stopień korelacji między potencjalnie objaśniającymi zmiennymi: przetestowano wartości 20% i 40% (w poniższej tabeli oznaczono to jako „R2”).
• Rozpowszechnienie z góry określonej zmiennej: przyjęto wartość 8%, odpowiadającą rozpowszechnieniu depresji we wstępnej analizie danych KMS. W tej analizie 74% próby miało zachorowalność, ze średnią 1,8 długotrwałych schorzeń na osobę.

Tabela 1: Wymagana wielkość próby jako funkcja mocy, korelacji i ilorazu szans.

Moc = 80% Moc = 95% Iloraz szans R2 = 0,2 R2 = 0,4 R2 = 0,2 R2 = 0,4 1,2 16 066 21 422 26 605 35 473 1,3 7 780 10 373 12 876 17 168 1,4 4 751 6,3 35 7 857 10 476 1,5 3 292 4 389 5 437 7 249 1,6 2 466 3 289 4 069 5 425 1,8 1 603 2 137 2637 3516 2,0 1174 1566 1925 2567 2,2 926 1234 1513 2017 2,4 767 1022 1248 1665 2,6 658 877 1067 1422 2,8 5 79 772 935 1247 3,0 519 693 837 1116

Oczekuje się, że dostępna wielkość próby wyniesie około 7500, co wskazuje, że wszelkie iloraz szans wynoszący 1,4 lub więcej zostanie wykryty z mocą 80%, podczas gdy wszelkie ilorazy szans wynoszące 1,5 lub więcej zostaną wykryte z mocą 95%.

Przykładem zmiany wskaźników absorpcji związanej z ilorazem szans równym 1,5 byłby spadek absorpcji z 60% do 57%. Dalsze przykłady przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2: Spadki wskaźnika wychwytu odpowiadające ilorazowi szans 1,5 Współczynnik wychwytu w grupie 1: 90% 80% 70% 60% Współczynnik wychwytu w grupie 2: 81% 72% 64% 57%

Przetestowano również alternatywną metodę szacowania wielkości próbek (Campbell, Julious i Altman 1996). Wykorzystuje to opublikowane tabele, które szacują wielkość próby (na grupę) wymaganą do zidentyfikowania wcześniej określonej różnicy w dwóch proporcjach na poziomie istotności 5% z mocą 80%. Wielkości grup są następnie dostosowywane w celu uwzględnienia wszelkich różnic w wielkości grup. Na przykład, jeśli grupa z depresją stanowi 8% całej populacji, to do wykrycia różnicy w wychwycie wynoszącej 65% wśród osób bez depresji i 60% wśród osób z depresją, całkowita wielkość próby wynosi 425, z czego 34 musiałoby mieć depresję, a 391 nie miałoby depresji. Ogólną wielkość próby wymaganą dla zakresu różnic we wskaźnikach absorpcji przedstawiono w tabeli 3 (wszystkie współczynniki absorpcji są wielokrotnościami 5%, ponieważ wartości te są używane w opublikowanych tabelach).

Tabela 3: Wielkość próbek wymagana do wykrycia wcześniej określonych różnic w wychwytywaniu. Wychwyt w grupie A Wychwyt w grupie B Całkowita liczebność próby 60% 55% 1 188 65% 60% 425 70% 65% 213 75% 70% 138

* Zakładając, że porównanie dotyczy osób z depresją (częstość występowania 8%, co odpowiada grupie B) i osób bez depresji.