Rafforzamento dei segnali circadiani

C'è un numero crescente di prove da studi di laboratorio e sul campo che hanno interrotto la funzione circadiana, in particolare l'ampiezza ridotta e la stabilità dei comportamenti ritmici rappresentano fattori di rischio significativi per la malattia cardiometabolica (CMD) negli esseri umani. L'emozionante evidenza dell'ubiquità degli orologi circadiani in tutti i tessuti e del loro ruolo critico nel metabolismo, non solo apre nuove strade per comprendere le interazioni meccanicistiche tra orologi centrali e periferici nella patogenesi delle malattie cardiometaboliche, ma anche per sviluppare interventi terapeutici per ristabilire sincronia tra orologi centrali e periferici tra loro e con gli ambienti fisici e sociali esterni. È stato dimostrato che l'alimentazione sincronizza gli orologi nei tessuti periferici. Studi sugli animali hanno dimostrato che limitare l'alimentazione al periodo attivo riduce il rischio di CMD, mentre negli esseri umani un ridotto apporto calorico serale è associato a un indice di massa corporea (BMI) inferiore. L'ampiezza della melatonina può essere considerata un indicatore di robustezza della funzione circadiana centrale, ma la melatonina ha anche effetti fisiologici oltre la regolazione circadiana in tutto il corpo. Recenti osservazioni hanno dimostrato che avere un basso livello di melatonina è un fattore di rischio per l'incidenza di diabete e ipertensione indipendentemente dalla durata del sonno. Insieme, le prove suggeriscono che le strategie volte a sincronizzare il comportamento alimentare e migliorare il segnale notturno della melatonina possono avere un impatto positivo sulla funzione cardiometabolica.

Proponiamo di adottare un approccio innovativo che combini i dati recenti sul ruolo dei pattern feed/fast sull'attività metabolica regolata dall'orologio e il riemergere dell'interesse scientifico degli effetti centrali e periferici della melatonina sulla funzione cardiometabolica per chiarire i meccanismi fisiologici e molecolari che sono alla base della relazione tra disregolazione circadiana e rischio CMD associato all'obesità. Ciò sarà ottenuto rafforzando l'ampiezza dei segnali metabolici circadiani attraverso l'orario dei pasti e il miglioramento della segnalazione circadiana notturna con melatonina esogena negli adulti di mezza età e anziani in sovrappeso e obesi. Inoltre, questo studio fornirà informazioni cruciali sull'importanza dei tempi circadiani per la progettazione di futuri studi clinici sulla CMD negli adulti in sovrappeso e obesi. Questo è un momento critico nella durata della vita in cui è più probabile che le strategie basate sul ritmo circadiano per la prevenzione e il trattamento abbiano il maggiore impatto sul rischio CMD. Questo progetto arruolerà 100 adulti (40-54 anni) per partecipare a uno studio parallelo (intervento a 4 bracci) controllato con placebo per determinare se un programma di sei settimane di orari dei pasti e/o somministrazione di melatonina a basso dosaggio (1 mg) migliorerà il ritmo circadiano ampiezza e migliorare la funzione cardiometabolica, nonché per valutare i potenziali effetti benefici di un regime che combina entrambi gli approcci. I risultati di questo studio dimostreranno nuovi approcci meccanicistici per mantenere e migliorare la salute metabolica circadiana durante un periodo critico della vita in cui vi è un rapido aumento della prevalenza di CMD.