Styrkelse af døgnrytmesignaler

Der er en voksende mængde beviser fra både laboratorie- og feltstudier, der forstyrrede døgnfunktionen, især nedsat amplitude og stabilitet af rytmisk adfærd repræsenterer betydelige risikofaktorer for kardiometabolisk sygdom (CMD) hos mennesker. De spændende beviser for allestedsnærværelsen af ​​døgnklokker i alle væv og deres kritiske rolle i metabolisme, åbner ikke kun nye veje til at forstå de mekanistiske interaktioner mellem centrale og perifere ure i kardiometabolisk sygdomspatogenese, men også til at udvikle terapeutiske interventioner for at genetablere synkronisering mellem centrale og perifere ure med hinanden og med de ydre fysiske og sociale miljøer. Fodring har vist sig at synkronisere ure i perifert væv. Dyreforsøg har vist, at begrænsning af fodring til den aktive periode nedsætter CMD-risikoen, mens nedsat kalorieindtag om aftenen hos mennesker er forbundet med et lavere kropsmasseindeks (BMI). Amplituden af ​​melatonin kan betragtes som en markør for robusthed af central døgnfunktion, men melatonin har også fysiologiske effekter ud over døgnregulering i hele kroppen. Nylige observationer har vist, at det at have et lavt melatoninniveau er en risikofaktor for hændelig diabetes og hypertension uafhængigt af søvnens varighed. Tilsammen tyder beviserne på, at strategier, der sigter på at synkronisere fodringsadfærd og forbedre det natlige melatoninsignal, kan have en positiv indvirkning på kardiometabolisk funktion.

Vi foreslår at tage en innovativ tilgang, der kombinerer de seneste data om rollen af ​​foder/hurtige mønstre på ur-reguleret metabolisk aktivitet og genopkomsten af ​​videnskabelig interesse for de centrale og perifere virkninger af melatonin på kardiometabolisk funktion for at belyse de fysiologiske og molekylære mekanismer, der ligger til grund for forholdet mellem døgnrytmeforstyrrelser og fedmeassocieret CMD-risiko. Dette vil blive opnået ved at styrke amplituden af ​​circadian metaboliske signaler via måltid timing og forbedring af natlig circadian signalering med eksogent melatonin hos overvægtige og fede midaldrende og ældre voksne. Derudover vil denne undersøgelse give afgørende information om vigtigheden af ​​døgnrytme timing for udformningen af ​​fremtidige kliniske forsøg med CMD hos overvægtige og fede voksne. Dette er et kritisk tidspunkt i levetiden, hvor døgnrytmebaserede strategier til forebyggelse og behandling med størst sandsynlighed vil have den største indvirkning på CMD-risikoen. Dette projekt vil tilmelde 100 voksne (40-54 år) til at deltage i en parallel (4-arms intervention) placebokontrolleret undersøgelse for at bestemme, om et seks-ugers program med timing af måltider og/eller lavdosis (1 mg) melatoninadministration vil forbedre døgnrytmen amplitude og forbedre kardiometabolisk funktion, samt at evaluere de potentielle gavnlige virkninger af et regime, der kombinerer begge tilgange. Resultaterne fra denne undersøgelse vil demonstrere nye mekanistisk baserede tilgange til opretholdelse og forbedring af døgn-metabolisk sundhed i et kritisk tidspunkt i levetiden, hvor der er en hurtig stigning i forekomsten af ​​CMD.