Struttura per la raccolta dei tessuti per migliorare i risultati nei tumori solidi

Ogni anno nel Regno Unito a circa 320.000 pazienti viene diagnosticata una qualche forma di cancro. Nonostante il miglioramento delle terapie, la metà di questi pazienti muore ancora a causa della malattia, di solito dopo il fallimento del trattamento farmacologico antitumorale. Ad oggi, i meccanismi di resistenza ai farmaci e anche i determinanti della tossicità del trattamento, che variano significativamente tra i singoli pazienti, sono poco conosciuti. I recenti progressi nelle tecniche di profilazione molecolare consentono l'interrogazione completa di un gran numero di geni, trascritti e proteine ​​che possono essere alterati e contribuire alla progressione e alla resistenza ai farmaci nei tessuti tumorali.

Queste tecnologie, tra cui l’espressione dell’RNA dell’intero genoma, la profilazione della metilazione e il sequenziamento del DNA, possono essere utilizzate per analizzare in dettaglio le cause della resistenza ai farmaci antitumorali e queste informazioni possono successivamente essere utilizzate per sviluppare farmaci antitumorali migliori che prevengono o superano la resistenza e prolungano la sopravvivenza dei pazienti. Inoltre, gli studi molecolari possono aiutare a comprendere perché alcuni pazienti sviluppano tossicità eccessive durante il trattamento con farmaci ben tollerati dalla maggior parte dei pazienti. Ciò potrebbe aiutare a sviluppare test in grado di prevedere quali singoli pazienti non tollereranno un farmaco specifico.

È importante sottolineare che abbiamo recentemente dimostrato che i singoli tumori umani possono contenere popolazioni di cellule tumorali altamente eterogenee, ad esempio cellule tumorali con prognosi buona e cattiva all’interno dello stesso tumore. Questa eterogeneità intratumorale potrebbe aver ostacolato in passato l'identificazione di marcatori di sensibilità ai farmaci o di aggressività del tumore poiché è improbabile che biopsie di singoli tumori rivelino questa complessità. Pertanto, il nostro progetto utilizza i nostri protocolli consolidati di raccolta dei campioni per campionare in modo completo i campioni chirurgici. Ciò consentirà l'analisi dell'eterogeneità intratumorale e del suo impatto sull'esito, che rappresenta una necessità clinica urgente.

I tessuti tumorali possono anche modificare le loro caratteristiche molecolari nel tempo, ad esempio durante il trattamento, il che rende necessaria la raccolta longitudinale di campioni di tessuto e sangue per comprendere come si sviluppa la resistenza al trattamento. Noi ed altri abbiamo recentemente dimostrato che i campioni di sangue possono essere utilizzati per ottenere informazioni sulla progressione del tumore senza la necessità di nuove biopsie (Gerlinger, risultati non pubblicati e Forshew et al. Sci Transl Med 2012, 4:136ra68). Il nostro obiettivo è raccogliere regolarmente campioni di sangue da cui estrarre il DNA tumorale e le cellule tumorali e studiarli come surrogato delle lesioni tumorali. Nel loro insieme, il campionamento multiregionale dei tumori durante l'intervento chirurgico e il monitoraggio longitudinale delle alterazioni molecolari nel tempo dovrebbero fornire informazioni cruciali sull'eterogeneità del tumore e sull'evoluzione del tumore, fondamentali per la progressione e la resistenza ai farmaci.

La comprensione dei meccanismi di progressione del tumore richiede anche l'uso di sistemi modello di cancro in laboratorio e per questo scopo vengono generalmente utilizzate linee cellulari tumorali consolidate. Tali linee cellulari si sono spesso adattate all'ambiente di coltura dei tessuti di laboratorio che ha modificato le loro caratteristiche nel tempo. Pertanto, spesso si comportano in modo diverso dalle cellule isolate direttamente da campioni tumorali freschi, ostacolandone l'uso per l'identificazione di bersagli farmacologici e meccanismi di resistenza. Per aggirare questa limitazione, utilizzeremo i tessuti raccolti anche per isolare cellule tumorali primarie e stromali e mantenerle in laboratorio per un periodo di tempo limitato. Ciò offrirà l'opportunità di studiare le caratteristiche del tumore in maggiore dettaglio e impedirà false conclusioni che possono derivare da artefatti che non possono essere evitati nella coltura dei tessuti a lungo termine.

Insieme, questi sforzi dovrebbero migliorare la nostra comprensione dell’evoluzione dei tumori nel tempo e rivelare alcuni dei meccanismi che consentono ai tumori di diffondersi nel corpo e di sviluppare resistenza ai farmaci antitumorali. Questo rappresenterà un notevole miglioramento rispetto agli approcci tradizionali che molto probabilmente non sono riusciti a identificare i meccanismi di progressione del cancro e di fallimento del trattamento perché si basavano su singole biopsie, trascurando i cambiamenti eterogenei nei singoli tumori e i cambiamenti che si verificano nel tempo (per ulteriori informazioni: vedere Gerlinger et al. (NEJM, marzo 2012) e Yap et al (Sci Transl Med, marzo 2012).