Vævsindsamlingsramme for at forbedre resultater i solide tumorer

Cirka 320.000 patienter diagnosticeres med en eller anden form for kræft i Storbritannien hvert år. På trods af forbedrede behandlinger dør halvdelen af ​​disse patienter stadig af deres sygdom, normalt efter mislykket behandling mod kræft. Til dato er mekanismer for lægemiddelresistens og også determinanter for behandlingstoksicitet, som varierer betydeligt mellem individuelle patienter, dårligt forstået. Nylige fremskridt inden for molekylære profileringsteknikker muliggør omfattende undersøgelse af et stort antal gener, transskriptioner og proteiner, som kan ændres og bidrage til progression og lægemiddelresistens i tumorvæv.

Disse teknologier, herunder genomomfattende RNA-ekspression og methyleringsprofilering og DNA-sekventering, kan bruges til at analysere årsagerne til kræftresistens i detaljer, og denne information kan efterfølgende bruges til at udvikle bedre kræftlægemidler, som forebygger eller overvinder resistens og forlænger patientens overlevelse. Desuden kan molekylære undersøgelser hjælpe med at forstå, hvorfor nogle patienter udvikler overdreven toksicitet under behandling med lægemidler, der tolereres godt af de fleste patienter. Dette kunne være med til at udvikle tests, der forudsiger, hvilke individuelle patienter der ikke vil tolerere et specifikt lægemiddel.

Vigtigt er det, at vi for nylig påviste, at individuelle humane tumorer kan indeholde meget heterogene cancercellepopulationer, for eksempel gode og dårlige prognosekræftceller i den samme tumor. Denne intratumor-heterogenitet kan tidligere have hæmmet identifikation af markører for lægemiddelfølsomhed eller tumoraggressivitet, da enkelte tumorbiopsier næppe vil afsløre denne kompleksitet. Derfor bruger vores projekt vores etablerede prøveindsamlingsprotokoller til omfattende prøvetagning af kirurgiske prøver. Dette vil tillade analysen af ​​intratumor heterogenitet og dens indvirkning på resultatet, hvilket er et presserende klinisk behov.

Tumorvæv kan også ændre deres molekylære karakteristika over tid, f.eks. under behandling, hvilket kræver den langsgående indsamling af vævs- og blodprøver for at forstå, hvordan behandlingsresistens udvikler sig. Vi og andre har for nylig vist, at blodprøver kan bruges til at opnå information om tumorprogression uden behov for rebiopsier (Gerlinger, upublicerede resultater og Forshew et al. Sci Transl Med 2012, 4:136ra68). Vores mål er regelmæssigt at indsamle blodprøver, hvorfra tumor-DNA og tumorceller kan udvindes, og undersøgelser som et surrogat af tumorlæsioner. Samlet set bør multiregion-prøvetagning af tumorer ved operation og longitudinel overvågning af molekylære ændringer over tid give afgørende indsigt i tumorheterogenitet og tumorudvikling, der er afgørende for progression og lægemiddelresistens.

Forståelsen af ​​mekanismer for tumorprogression kræver også brug af cancermodelsystemer i laboratoriet, og etablerede cancercellelinjer bruges generelt til dette formål. Sådanne cellelinjer har ofte tilpasset sig laboratorievævskulturmiljøet, som ændrede deres karakteristika over tid. De opfører sig således ofte anderledes end celler isoleret direkte fra friske tumorprøver, hvilket hindrer deres anvendelse til identifikation af lægemiddelmål og resistensmekanismer. For at omgå denne begrænsning vil vi også bruge det indsamlede væv til at isolere primære tumor- og stromaceller og til at holde dem i laboratoriet i en begrænset periode. Dette vil give mulighed for at studere tumorkarakteristika mere detaljeret og vil forhindre falske konklusioner, som kan opstå fra artefakter, som ikke kan undgås i langsigtet vævskultur.

Tilsammen skulle disse bestræbelser forbedre vores forståelse af tumorudvikling over tid og afsløre nogle af de mekanismer, der tillader tumorer at sprede sig gennem kroppen og udvikle kræftresistens. Dette vil være en væsentlig forbedring i forhold til traditionelle tilgange, som højst sandsynligt ikke har kunnet identificere mekanismer for cancerprogression og behandlingssvigt, fordi de var afhængige af enkelte biopsier, manglende heterogene ændringer i individuelle tumorer og ændringer, der opstår over tid (for yderligere information: se Gerlinger et al. (NEJM, marts 2012) og Yap et al (Sci Transl Med, marts 2012).