CPX-351 e Glasdegib per la leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi con alterazioni correlate a MDS o leucemia mieloide acuta correlata alla terapia

Criterio di inclusione:

• AML correlata alla terapia non trattata in precedenza o AML con alterazioni mielodisplastiche come descritto dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) 2016

  1. LMA che si manifesta nella sindrome MDS (inclusa CMML) o MDS/MPN
  2. AML con anomalie citogenetiche correlate a MDS (Appendice A, metafase FISH ammissibile come surrogato per citogenetica)
  3. LMA con displasia multilinea che comporta la presenza del 50% o più di cellule displastiche in almeno due linee cellulari e in assenza di mutazione in NPM1 o CEBPA biallelico (come da OMS 2016)
• Adulti di età pari o superiore a 18 anni
• Stato delle prestazioni ECOG da 0 a 2

• Adeguata funzione d'organo definita come:

  1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 50%
  2. Bilirubina totale sierica < 2,0 mg/dL, a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert o al coinvolgimento leucemico
  3. AST, ALT e fosfatasi alcalina < 3 volte il limite superiore della norma, a meno che non siano considerati dovuti a coinvolgimento leucemico
  4. Creatinina sierica < 2,0 mg/dL o clearance della creatinina > 40 mL/min basata su Cockcroft-Gault GFR
• Assenza di malattia cardiaca instabile definita come infarto miocardico entro 6 mesi, insufficienza cardiaca incontrollata o aritmia cardiaca incontrollata
• La capacità di comprendere e la disponibilità a firmare un consenso informato scritto o il rappresentante legalmente autorizzato (LAR) del soggetto ha fornito il consenso informato prima dell'avvio di qualsiasi attività/procedura specifica dello studio quando il soggetto presenta qualsiasi tipo di condizione che, a parere del ricercatore, può compromettere la capacità del soggetto di dare il consenso informato scritto

• Le donne in età fertile e gli uomini con partner in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

  1. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

     1. Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; o
     2. Non è stato naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi)
  2. - Le donne in età fertile hanno un test di gravidanza negativo entro 72 ore dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio
  3. I soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con donne in età fertile anche se hanno subito una vasectomia riuscita a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio
• Leucaferesi, corticosteroidi e idrossiurea sono consentiti come gestione iniziale dell'iperleucocitosi a discrezione dello sperimentatore fino a 7 giorni dopo l'inizio della terapia in studio. L'iperleucocitosi è definita come maggiore di 30k WBC. Quando possibile, deve essere eseguita una biopsia del midollo osseo per lo screening prima dell'inizio dell'iperleucocitosi

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con Glasdegib o CPX-351
• AML precedentemente trattata ad eccezione della gestione iniziale dell'iperleucocitosi. Il trattamento con terapia ipometilante per MDS è consentito ma non dalla diagnosi di AML. Non è consentito alcun trattamento precedente con citarabina o daunorubicina
• Mutazione concomitante di FLT3 che il medico curante ritiene necessario trattare con midostaurina, mentre possono essere arruolati pazienti con AML con mutazione FLT3 non trattati con midostaurina. I pazienti con Core Binding Factor noto -t(8;21), inv(16), t(16;16) possono partecipare allo studio a discrezione dello sperimentatore curante
• CNS attivo o coinvolgimento testicolare da leucemia; la puntura lombare diagnostica non è richiesta
• Storia di disturbo neurologico incluso ma non limitato a: precedenti convulsioni, epilessia, anomalia cerebrale strutturale, tumore cerebrale benigno, ictus, lesioni cerebrali, demenza, disturbi del movimento o altre anomalie significative del sistema nervoso centrale
• Intervallo QT corretto al basale basato sulla formula di Fridericia (QTcF) intervallo > 450 ms
• Sindrome coronarica acuta negli ultimi 12 mesi, classe NYHA III o VI
• Storia nota della malattia di Wilson o di altri disturbi da manipolazione del rame
• Storia di malattia da malassorbimento gastrointestinale
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle o il cancro cervicale in situ che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa
• Infezione da HIV nota
• Infezione attiva da epatite B o epatite C (possono essere arruolati pazienti che hanno completato con successo la terapia curativa per l'epatite C)
• Qualsiasi infezione incontrollata, infezione batterica o virale attiva che si manifesti come febbre o instabilità emodinamica nelle ultime 72 ore
• Comprovata infezione fungina invasiva attiva
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Disturbo medico grave o incontrollato che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la capacità di ricevere il trattamento in studio (ad esempio diabete non controllato, malattia renale cronica, malattia polmonare cronica o infezione attiva e incontrollata, malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Uso attuale o previsto di altri agenti sperimentali
• Per i pazienti con precedente esposizione ad antracicline, la dose cumulativa per tutta la vita non deve superare i 386 mg/m2 al momento dell'ingresso nello studio (per convertire diverse antracicline in equivalenti a daunorubicina, vedere l'Appendice H per i fattori di conversione)