CPX-351 ja Glasdegib äskettäin diagnosoituun akuuttiin myelogeeniseen leukemiaan, jossa on MDS:iin liittyviä muutoksia tai hoitoon liittyvää akuuttia myelooista leukemiaa

Sisällyttämiskriteerit:

• Aikaisemmin hoitamaton hoitoon liittyvä AML tai AML, johon liittyy myelodysplastisiin liittyviä muutoksia Maailman terveysjärjestön (WHO) 2016 kuvauksen mukaisesti

  1. AML, joka syntyy MDS:stä (mukaan lukien CMML) tai MDS/MPN-oireyhtymästä
  2. AML, jossa on MDS:ään liittyviä sytogeneettisiä poikkeavuuksia (liite A, metafaasi FISH sallittu sytogenetiikan korvikkeena)
  3. AML, jossa on monilinjainen dysplasia, johon liittyy 50 % tai enemmän dysplastisia soluja vähintään kahdessa solulinjassa ja mutaatiota puuttuu NPM1:ssä tai kaksialleelisessa CEBPA:ssa (WHO 2016:n mukaan)
• 18 vuotta täyttäneet aikuiset
• ECOG-suorituskykytila ​​0–2

• Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

  1. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) > 50 %
  2. Seerumin kokonaisbilirubiini < 2,0 mg/dl, ellei sen katsota johtuvan Gilbertin taudista tai leukemiasta
  3. ASAT, ALT ja alkalinen fosfataasi < 3 kertaa normaalin yläraja, ellei sen katsota johtuvan leukemiasta
  4. Seerumin kreatiniini < 2,0 mg/dl tai kreatiniinipuhdistuma > 40 ml/min Cockcroft-Gault GFR:n perusteella
• Epästabiilin sydänsairauden poissaolo, joka määritellään sydäninfarktiksi 6 kuukauden sisällä, hallitsemattomaksi sydämen vajaatoiminnaksi tai hallitsemattomaksi sydämen rytmihäiriöksi
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus tai koehenkilön laillisesti valtuutettu edustaja (LAR) on antanut tietoisen suostumuksen ennen tutkimuskohtaisten toimintojen/toimenpiteiden aloittamista, kun tutkittavalla on jokin sairaus, joka tutkittavan näkemyksen mukaan tutkija voi vaarantaa tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten, joiden puoliso on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään kahta ehkäisymenetelmää tai olemaan kirurgisesti steriilejä tai pidättymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tutkimuksen ajan 120 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

  1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, munanjohtimien sidonnasta tai valinnasta selibaatissa), joka täyttää seuraavat kriteerit:

     1. Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai
     2. Ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana)
  2. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen raskaustesti 72 tunnin sisällä tutkimuslääkkeen annon aloittamisesta
  3. Miesten on suostuttava käyttämään lateksikondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä hedelmällisessä iässä olevien naisten kanssa, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia ensimmäisestä tutkimushoitoannoksesta alkaen 120 päivään viimeisen tutkimushoitoannoksen jälkeen.
• Leukafereesi, kortikosteroidi ja hydroksiurea ovat sallittuja hyperleukosytoosin alkuhoitona tutkijan harkinnan mukaan enintään 7 päivän ajan tutkimushoidon aloittamisen jälkeen. Hyperleukosytoosi määritellään yli 30 000 valkosolujen määräksi. Jos mahdollista, luuytimen biopsia seulontaa varten tulee tehdä ennen hyperleukosytoosin aloitusta

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisempi käsittely Glasdegibillä tai CPX-351:llä
• Aiemmin hoidettu AML paitsi hyperleukosytoosin alkuhoito. MDS:n hoito hypometyloivalla hoidolla on sallittua, mutta ei AML-diagnoosin jälkeen. Aikaisempaa sytarabiini- tai daunorubisiinihoitoa ei sallita
• Samanaikainen FLT3-mutaatio, jonka hoitava lääkäri pitää tarpeellisena midostauriinilla hoidossa, kun taas potilaat, joilla on FLT3-mutatoitunut AML, joita ei ole hoidettu midostauriinilla, voidaan ottaa mukaan. Potilaat, joiden ydinsitoutumistekijä tunnetaan -t(8;21), inv(16), t(16;16), saavat osallistua tutkimukseen hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.
• Leukemian aiheuttama aktiivinen keskushermosto tai kivesten osallisuus; diagnostista lannepunktiota ei tarvita
• Aiempi neurologinen häiriö, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: aiempi kohtaus, epilepsia, rakenteellinen aivopoikkeavuus, hyvänlaatuinen aivokasvain, aivohalvaus, aivovammat, dementia, liikehäiriö tai muut merkittävät keskushermoston poikkeavuudet
• Perustason QT-korjattu aika Friderician kaavan (QTcF) perusteella > 450 ms
• Akuutti koronaarioireyhtymä viimeisen 12 kuukauden aikana, NYHA-luokka III tai VI
• Tunnettu Wilsonin taudin tai muun kuparin käsittelyhäiriön historia
• Aiemmat GI-imeytymishäiriöt
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai vaatii aktiivista hoitoa. Poikkeuksia ovat ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai in situ kohdunkaulansyöpä, jolle on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa.
• Tunnettu HIV-infektio
• Aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio (potilaat, jotka ovat läpäisseet parantavan hepatiitti C -hoidon, voidaan ottaa mukaan)
• Mikä tahansa hallitsematon infektio, aktiivinen bakteeri- tai virusinfektio, joka ilmenee kuumeina tai hemodynaamisen epävakauden aikana viimeisen 72 tunnin aikana
• Todistetusti aktiivinen invasiivinen sieni-infektio
• on raskaana tai imettää tai odottaa raskaaksi tulemista tai lapsen syntymistä tutkimuksen ennakoidun keston aikana, alkaen esiseulonta- tai seulontakäynnistä 120 päivään viimeisen koehoidon annoksen jälkeen
• Vaikea tai hallitsematon lääketieteellinen häiriö, joka tutkijan mielestä heikentäisi kykyä saada tutkimushoitoa (eli hallitsematon diabetes, krooninen munuaissairaus, krooninen keuhkosairaus tai aktiivinen, hallitsematon infektio, psykiatrinen sairaus/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista
• Muiden tutkimusaineiden nykyinen tai ennakoitu käyttö
• Potilaille, jotka ovat aiemmin altistuneet antrasykliinille, kumulatiivinen elinikäinen annos ei saa ylittää 386 mg/m2 tutkimukseen osallistumishetkellä (eri antrasykliinien muuntamiseksi daunorubisiinia vastaavaksi, katso muuntokertoimet liitteessä H).