CPX-351 und Glasdegib bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie mit MDS-bedingten Veränderungen oder therapiebedingter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Zuvor unbehandelte therapiebedingte AML oder AML mit myelodysplastisch bedingten Veränderungen, wie von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2016 beschrieben

  1. AML, die bei MDS (einschließlich CMML) oder MDS/MPN-Syndrom entsteht
  2. AML mit MDS-bedingten zytogenetischen Anomalien (Anhang A, Metaphase-FISH als Surrogat für Zytogenetik zulässig)
  3. AML mit Multilinien-Dysplasie, die das Vorhandensein von 50 % oder mehr dysplastischen Zellen in mindestens zwei Zelllinien und das Fehlen einer Mutation in NPM1 oder biallelischem CEBPA umfasst (gemäß WHO 2016)
• Erwachsene ab 18 Jahren
• ECOG-Leistungsstatus 0 bis 2

• Angemessene Organfunktion im Sinne von:

  1. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 50 %
  2. Serum-Gesamtbilirubin < 2,0 mg/dl, sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit oder leukämischer Beteiligung in Erwägung gezogen
  3. AST, ALT und alkalische Phosphatase < 3-mal höher als die Obergrenze des Normalwerts, sofern nicht aufgrund einer leukämischen Beteiligung in Erwägung gezogen
  4. Serum-Kreatinin < 2,0 mg/dl oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, basierend auf Cockcroft-Gault GFR
• Fehlen einer instabilen Herzerkrankung, definiert als Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten, unkontrollierte Herzinsuffizienz oder unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen, oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter (LAR) des Probanden hat eine Einverständniserklärung abgegeben, bevor studienspezifische Aktivitäten/Verfahren eingeleitet werden, wenn der Proband irgendeine Art von Zustand hat, der nach Ansicht des Prüfer, kann die Fähigkeit des Probanden beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder sich für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation von heterosexuellen Aktivitäten zu enthalten

  1. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von ihrer sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

     1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder
     2. Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d.h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menses)
  2. Frauen im gebärfähigen Alter haben innerhalb von 72 Stunden nach Beginn der Dosierung des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest
  3. Männliche Probanden müssen damit einverstanden sein, während des sexuellen Kontakts mit Frauen im gebärfähigen Alter ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie
• Leukapherese, Kortikosteroid und Hydroxyharnstoff sind als Erstbehandlung der Hyperleukozytose nach Ermessen des Prüfarztes für bis zu 7 Tage nach Beginn der Studientherapie zulässig. Hyperleukozytose ist definiert als mehr als 30.000 WBC. Wenn möglich, sollte vor Beginn der Hyperleukozytose eine Knochenmarkbiopsie zum Screening durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Glasdegib oder CPX-351
• Vorbehandelte AML mit Ausnahme der anfänglichen Behandlung der Hyperleukozytose. Eine Behandlung mit hypomethylierender Therapie für MDS ist zulässig, jedoch nicht seit ihrer Diagnose von AML. Eine vorherige Behandlung mit Cytarabin oder Daunorubicin ist nicht erlaubt
• Gleichzeitige FLT3-Mutation, die der behandelnde Arzt für notwendig erachtet, um mit Midostaurin behandelt zu werden, wohingegen Patienten mit FLT3-mutierter AML, die nicht mit Midostaurin behandelt werden, aufgenommen werden können. Patienten mit bekanntem Kernbindungsfaktor -t(8;21), inv(16), t(16;16) werden nach Ermessen des behandelnden Prüfarztes zur Studienteilnahme zugelassen
• Aktives ZNS oder Hodenbeteiligung durch Leukämie; Eine diagnostische Lumbalpunktion ist nicht erforderlich
• Vorgeschichte von neurologischen Störungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: frühere Anfälle, Epilepsie, strukturelle Hirnanomalien, gutartiger Hirntumor, Schlaganfall, Hirnverletzungen, Demenz, Bewegungsstörungen oder andere signifikante ZNS-Anomalien
• Baseline-QT-korrigiertes Intervall basierend auf Fridericias Formel (QTcF)-Intervall > 450 ms
• Akute Koronarsyndrome in den letzten 12 Monaten, NYHA Klasse III oder VI
• Bekannte Vorgeschichte von Morbus Wilson oder einer anderen Störung des Umgangs mit Kupfer
• Geschichte der malabsorptiven GI-Krankheit
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut oder In-situ-Zervixkarzinome, die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden
• Bekannte HIV-Infektion
• Aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (Patienten, die eine kurative Hepatitis-C-Therapie erfolgreich abgeschlossen haben, können aufgenommen werden)
• Jede unkontrollierte Infektion, aktive bakterielle oder virale Infektion, die sich innerhalb der letzten 72 Stunden als Fieber oder hämodynamische Instabilität manifestiert
• Nachgewiesene aktive invasive Pilzinfektion
• Schwanger ist oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Schwere oder unkontrollierte medizinische Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten (d. h. unkontrollierter Diabetes, chronische Nierenerkrankung, chronische Lungenerkrankung oder aktive, unkontrollierte Infektion, psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden).
• Aktuelle oder erwartete Verwendung anderer Prüfsubstanzen
• Bei Patienten mit vorheriger Anthrazyklin-Exposition sollte die kumulative Lebenszeitdosis zum Zeitpunkt des Studieneintritts 386 mg/m2 nicht überschreiten (um verschiedene Anthrazykline in Daunorubicin-Äquivalente umzurechnen, siehe Anhang H für Umrechnungsfaktoren).