Base endometriale per l'infertilità nelle donne con fallimento dell'impianto ricorrente e perdita di gravidanza
21 marzo 2024 aggiornato da: Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Sfondo:
La perdita di gravidanza è la complicanza più comune della gravidanza. Si verifica in circa la metà
delle concezioni naturali. Si verifica più frequentemente nelle prime 2 o 3 settimane di gravidanza. I ricercatori vogliono esaminare il rivestimento dell'utero, chiamato endometrio, per vedere quale ruolo gioca nell'impianto e nell'aborto spontaneo.
Obbiettivo:
Per ottenere una migliore comprensione di come funziona l'endometrio normale e anormale.
Eleggibilità:
Donne sane e fertili di età compresa tra 18 e 42 anni che hanno avuto un figlio precedente.
Disegno:
I partecipanti avranno 3 visite di studio.
Alla visita 1, i partecipanti avranno una storia medica. Avranno una revisione radiologica / di imaging se necessario. Verrà insegnato loro come monitorare il loro ormone luteinizzante (LH) nelle urine a casa con un kit di previsione dell'ovulazione. Avranno la loro seconda visita di studio 9 giorni dopo il picco di LH.
Alla visita 2, i partecipanti eseguiranno un test di gravidanza sulle urine. Faranno un esame fisico e faranno un prelievo di sangue. Avranno un lavaggio uterino e una biopsia endometriale. Per questo, uno speculum verrà inserito nella vagina. Un catetere morbido verrà inserito attraverso il canale cervicale nell'utero. La soluzione salina verrà aggiunta nell'utero e quindi recuperata dopo 30 secondi. Verrà prelevato un campione di tessuto.
Circa 46 giorni dopo, i partecipanti inizieranno un altro ciclo di monitoraggio LH. Avranno una terza visita di studio 9 giorni dopo il picco di LH. Alla visita 3, ripeteranno i test della visita 2.
Alcuni campioni saranno utilizzati per test genetici.
La partecipazione durerà per 3 cicli mestruali.
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Panoramica dello studio
Stato
Terminato
Condizioni
Descrizione dettagliata
La perdita di gravidanza è la complicanza più comune della gestazione umana, che si verifica in circa la metà dei concepimenti naturali e più frequentemente nelle prime due o tre settimane di gestazione.
Negli ultimi anni è diventato evidente che la disfunzione endometriale costitutiva rappresenta un importante contributo all'infertilità nelle donne trattate con tecnologie di riproduzione assistita (ART).
Questa applicazione è specificamente focalizzata sulle origini endometriali e sulla base del fallimento dell'impianto dell'embrione (EIF), del fallimento precoce della gravidanza (EPF) e della perdita di gravidanza ricorrente (RPL) nei pazienti con ART.
L'ipotesi centrale è che l'infertilità idiopatica derivi principalmente da una disfunzione endometriale costitutiva, attribuibile a difetti nella risposta al progesterone dell'epitelio endometriale e dello stroma, nonché delle cellule immunitarie.
L'obiettivo di questa ricerca è iniziare a testare questa ipotesi concentrandosi sulle donne infertili che sperimentano il continuum della perdita di gravidanza nel primo trimestre.
Un team di eccezionali ricercatori extramurali e intramurali con competenze complementari e sostanziali nella biologia riproduttiva di base e nelle scienze riproduttive traslazionali affronterà tale ipotesi conducendo un progetto di ricerca collaborativo.
Presso il Centro clinico NIH, l'endometrio di coorti di donatori fertili sani normali e pazienti infertili con EIF, EPL o RPL accuratamente fenotipizzati e clinicamente definiti sarà sottoposto a biopsia in un ambiente ambulatoriale (Obiettivo 1).
Verranno utilizzate tecnologie avanzate a singola cellula per interrogare l'endometrio (Obiettivo 1).
Gli organoidi saranno utilizzati per studiare funzionalmente le risposte del progesterone dell'epitelio endometriale (Obiettivo 2).
La decidualizzazione in vitro sarà utilizzata per interrogare funzionalmente la responsività ormonale e la capacità di decidualizzazione dello stroma endometriale e comprendere l'influenza delle cellule immunitarie deciduali (Obiettivo 3).
Tecnologie genomiche e trascrittomiche all'avanguardia, bioinformatica avanzata e integrazione dei dati saranno utilizzate per comprendere l'eterogeneità del tipo cellulare, le differenze specifiche delle cellule nell'espressione genica e discernere i percorsi biologici critici guidati dal progesterone importanti per la funzione endometriale che sono interrotti nelle donne infertili.
Gli obiettivi proposti sono concettualmente e tecnicamente innovativi e insieme avranno un ampio impatto sul campo colmando una lacuna sostanziale nella nostra conoscenza fondamentale della biologia uterina e dell'infertilità.
Questa applicazione si rivolge specificamente all'annuncio di opportunità di finanziamento NIH PAR-18-951 intitolato Opportunità per la ricerca collaborativa presso il Centro clinico NIH e si concentra sulle principali priorità di ricerca del ramo Fertilità e infertilità del NICHD.
Questi sforzi contribuiranno alla nostra comprensione delle basi cellulari dell'infertilità idiopatica, consentiranno lo sviluppo di nuovi test che consentano ai medici di diagnosticare e prescrivere regimi diretti al trattamento di specifiche disfunzioni endometriali sottostanti e, infine, influiranno sugli esiti della gravidanza nei concepimenti assistiti e naturali resi possibili da un approccio personalizzato approccio medico.
Tipo di studio
Osservativo
Iscrizione (Effettivo)
3
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Stati Uniti, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 18 anni a 42 anni (Adulto)
Accetta volontari sani
Sì
Metodo di campionamento
Campione non probabilistico
Popolazione di studio
Le popolazioni ginecologiche presso entrambi i centri clinici NIH e WRNMMC sono per il 46% caucasiche, il 20% afroamericane, il 25% ispaniche, il 5% asiatiche e il 4% altre.
I pazienti sono donne militari o le loro famiglie e pazienti arruolati negli studi presso il NIH.
Descrizione
- CRITERIO DI INCLUSIONE:
Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
- Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
- Femmina, di età compresa tra 18 e 42 anni, potenzialmente fertile
In buona salute generale come evidenziato dall'anamnesi, precedente fertilità o diagnosi di infertilità con e senza precedente aborto spontaneo.
- Fertile normale - Controllo - Donne con comprovata parità basata su concepimento spontaneo senza trattamento per la fertilità o precedente diagnosi di infertilità, gravidanza normale non complicata e nascita di almeno un bambino sano
- ART Infertile - Controllo-Donne che fanno parte di una coppia con diagnosi di infertilità inspiegabile che ha concepito al primo tentativo di trasferimento dell'embrione (TE) e soddisfano i criteri di inclusione/esclusione.
Early Implantation Failure (EIF) - Infertilità definita da un fallimento nel concepire dopo:
a) tre o più trasferimenti falliti di blastocisti di alta qualità (grado 3BB o superiore); oppure b) due o più trasferimenti di blastocisti euploidi (testati mediante biopsia del trofoectoderma e test genetici preimpianto per l'aneuploidia (PGT-A) utilizzando il sequenziamento di nuova generazione). Queste donne avranno una beta gonadotropina corionica umana (hCG) sierica negativa 12 giorni dopo l'ET.
- Early Pregnancy Failure (EPF) - Infertilità definita da due o più gravidanze biochimiche dopo il trasferimento di una blastocisti di alta qualità o euploide con un hCG positivo 12 giorni dopo ET ma senza successivi segni clinici di gravidanza (rilevamento del sacco gestazionale intrauterino o extrauterino a 5 -7 settimane di gestazione). Mentre, per definizione, si tratta di gravidanze di luogo sconosciuto (PUL) e volontà
includono gravidanze ectopiche che si risolvono spontaneamente, la stragrande maggioranza di queste saranno gravidanze intrauterine fallite.
--Perdita di gravidanza ricorrente (RPL): infertilità definita dalla perdita di due o più gravidanze dopo il trasferimento di una blastocisti di alta qualità o euploide con un HCG positivo 12 giorni dopo ET e successivi segni clinici di gravidanza (rilevamento di un sacco gestazionale intrauterino a 5-7 settimane di gestazione mediante ecografia).
Criteri di esclusione:
Un individuo che soddisfi uno dei seguenti criteri sarà escluso dalla partecipazione a questo studio:
- Donne con precedente isterectomia poiché non hanno un endometrio
- Donne in postmenopausa
- Donne con una storia di parto prematuro (
- Le donne con RPL devono essere sottoposte a screening negativo per la sindrome antifosfolipidica (anticoagulante lupico negativo, anticorpi antifosfolipidi IgG e IgM negativi e anticorpi anti-2GP1 IgG e IgM negativi)
- Donne che soffrono di infertilità con e senza interruzione precoce della gravidanza con diagnosi preventiva di fattori di rischio di malattia noti comuni, inclusi disturbi come anomalie uterine, coagulopatia, traslocazione bilanciata, malattia ginecologica, altri disturbi riproduttivi e/o condizioni autoimmuni, patologia confermata o sospetta endometriosi, patologia confermata o sospetta adenomiosi, polipi endometriali o fibromi sottomucosi, patologia confermata endometrite acuta o cronica, idrosalpinge comunicante con la cavità endometriale, anamnesi di sindrome di Asherman, endocrinopatie scarsamente controllate, infezione da HIV, insufficienza ovarica e cicli mestruali irregolari
- Donne che sono attualmente incinte poiché non saremmo in grado di ottenere un campione endometriale
- Storia di terapia gonadotossica, condizione precancerosa (iperplasia endometriale) o cancerosa del tratto riproduttivo femminile,
- Fumatore attuale o uso di tabacco o uso di tabacco entro 30 giorni.
- Uso corrente di ormoni riproduttivi e/o farmaci per la fertilità
- Uso corrente di steroidi o agenti antinfiammatori non steroidei negli ultimi 3 giorni.
- Donne obese (BMI >30)
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Modelli osservazionali: Caso di controllo
- Prospettive temporali: Prospettiva
Coorti e interventi
Gruppo / Coorte |
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ARTE sterile
Donne che fanno parte di una coppia con diagnosi di infertilità inspiegabile che ha concepito al primo tentativo di trasferimento di embrioni (ET)
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Fallimento precoce dell'impianto (EIF)
Infertilità definita da mancato concepimento dopo: a) tre o più trasferimenti falliti di blastocisti di alta qualità (grado 3BB o superiore); oppure b) due o più trasferimenti di blastocisti euploidi
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Fallimento precoce della gravidanza (EPF)
definita da due o più gravidanze biochimiche dopo il trasferimento di una blastocisti di alta qualità o euploide con hCG positivo 12 giorni dopo ET ma senza successivi segni clinici di gravidanza
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Normale Fertile
Donne con comprovata parità basata su concepimento spontaneo senza trattamento per la fertilità o precedente diagnosi di infertilità, gravidanza normale non complicata, nascita di almeno un bambino sano
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Perdita di gravidanza ricorrente (RPL)
definito come la perdita di due o più gravidanze dopo il trasferimento di una blastocisti di alta qualità o euploide con HCG positivo 12 giorni dopo ET e successivi segni clinici di gravidanza
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Analisi unicellulare dell'endometrio di donne fertili e infertili.
Lasso di tempo: 7-9 giorni dopo il picco di LH nelle donne in bicicletta
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Questo obiettivo ipotizza che l'endometrio delle donne fertili abbia differenze intrinseche nei tipi di cellule e nell'espressione genica specifica delle cellule rispetto alle donne infertili con aborto precoce definito clinicamente.
Saranno reclutate e campionate coorti di donne fertili (controlli) e donne infertili con EIF, EPF o RPL (casi).
Le biopsie endometriali saranno ottenute dalle donne durante la fase medio-secretoria (LH+7-9) del loro ciclo.
I singoli nuclei RNA-seq (snRNA-seq) saranno impiegati per definire i trascrittomi di tutte le cellule nelle biopsie endometriali.
L'analisi immunoistochimica di un marker di ricettività epiteliale (FOXO1) e l'analisi bioinformatica avanzata forniranno una comprensione dettagliata dell'eterogeneità cellulare e delle differenze specifiche del tipo cellulare nell'espressione genica nell'endometrio di donne fertili e infertili.
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7-9 giorni dopo il picco di LH nelle donne in bicicletta
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Comprensione della risposta delle cellule epiteliali endometriali al progesterone mediante organoidi
Lasso di tempo: nei pazienti con segnalazione anormale del recettore del progesterone
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Questo obiettivo ipotizza che l'endometrio delle donne infertili abbia difetti intrinseci nelle risposte delle cellule epiteliali al progesterone (P4) rispetto all'endometrio delle donne fertili attraverso il recettore del progesterone alterato e la segnalazione FOXO1, tuttavia solo un sottogruppo di pazienti può avere alterazioni in quei percorsi.
Gli organoidi epiteliali endometriali (EEO) saranno derivati dalle cellule epiteliali isolate delle biopsie endometriali dall'obiettivo 1 utilizzando un sistema di coltura tridimensionale (3D) stabilito.
La responsività dell'EEO a P4 sarà interrogata utilizzando analisi di singola cellula RNA-seq, singola cellula ATAC-seq e dell'intero trascrittoma (total bulk RNA-seq).
I dati avanzati dell'analisi bioinformatica riveleranno differenze genomiche e specifiche del tipo di cellula nella reattività al progesterone dell'EEO alla base dell'infertilità nelle coorti di casi.
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nei pazienti con segnalazione anormale del recettore del progesterone
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Comprensione della risposta delle cellule stromali endometriali al progesterone e alle cellule immunitarie utilizzando la decidualizzazione in vitro.
Lasso di tempo: dopo cultura nel sistema IVD
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Questo obiettivo ipotizza che l'endometrio delle donne infertili abbia difetti intrinseci nella decidualizzazione SC dovuti alla resistenza P4 e/o alla composizione e reattività delle cellule immunitarie rispetto all'endometrio delle donne fertili.
Cellule stromali e cellule immunitarie dalle biopsie endometriali dell'Aim 1 saranno isolate e coltivate utilizzando un sistema di decidualizzazione in vitro (IVD).
La capacità delle SC di differenziarsi in DC funzionali e senescenti in risposta a P4 senza o con cellule immunitarie deciduali sarà determinata mediante analisi del trascrittoma di cellule singole e intere combinate con analisi bioinformatiche avanzate.
Verrà utilizzata una meta-analisi integrativa per comprendere le basi cellulari dell'infertilità idiopatica, identificare potenziali biomarcatori di ricettività, fertilità e infertilità endometriale e scoprire nuovi percorsi che possono essere utilizzati per sviluppare trattamenti di medicina personalizzata per la fertilità idiopatica e migliorare i risultati nella terapia assistita e gravidanze naturali.
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dopo cultura nel sistema IVD
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Investigatori
- Investigatore principale: Laverne G Mensah, M.D., Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Collegamenti utili
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
30 settembre 2022
Completamento primario (Effettivo)
5 dicembre 2023
Completamento dello studio (Effettivo)
5 dicembre 2023
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
24 giugno 2021
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
24 giugno 2021
Primo Inserito (Effettivo)
25 giugno 2021
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
22 marzo 2024
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
21 marzo 2024
Ultimo verificato
1 marzo 2024
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 10000206
- 000206-CH
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
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