Lo studio di Olaparib nei pazienti mCRPC di nuova diagnosi con mutazione del gene HRR (PROspect)

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri basati sulle normative locali:

1. Fornitura del consenso informato prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
2. Pazienti maschi adulti (età ≥18 anni).
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
4. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente.
5. I soggetti devono aver ricevuto in precedenza NHA (ad esempio, abiraterone acetato e/o enzalutamide) per mHSPC o nmCRPC e presentare una progressione della malattia a mCRPC. La progressione della malattia è stata determinata dall'investigatore locale sulla base dei criteri diagnostici per mCRPC (criteri diagnostici CRPC: testosterone mantenuto a livelli di castrazione (livelli di testosterone inferiori a 50 ng/dL o 1,7 nmol/L) pur soddisfacendo almeno uno dei seguenti criteri: A. progressione biochimica: tre aumenti consecutivi del PSA con un intervallo di almeno una settimana tra i due test, aumento di oltre il 50% rispetto al nadir e PSA > 2 ng/mL B. progressione radiografica: nuove lesioni: due o più nuove lesioni ossee alla scintigrafia ossea o una lesione dei tessuti molli che soddisfi i criteri RECIST. La progressione sintomatica da sola non è sufficiente per diagnosticare CRPC. Stabilita evidenza radiografica di malattia metastatica in aggiunta a CRPC per confermare la diagnosi di mCRPC).
6. Il soggetto aveva un livello sierico di testosterone ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) prima dell'arruolamento.
7. I pazienti che non sono stati sottoposti a precedente intervento chirurgico devono assumere e continuare volontariamente ad assumere analoghi dell'LHRH (agonisti o antagonisti) per tutto il periodo di trattamento in studio.
8. I soggetti devono avere almeno 1 lesione misurabile al basale (secondo i criteri RECIST 1.1: almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo (eccetto i linfonodi che devono avere l'asse corto ≥ 15 mm) con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI) e che è adatto per misurazioni ripetute accurate).

9. I soggetti devono avere almeno 1 mutazione qualificante del gene HRR nel tessuto tumorale e/o nel ct-DNA plasmatico confermata dal laboratorio centrale (Glorious Med, Shanghai, Cina)

   • Sono accettabili biopsie archiviate o nuove.
   • Le mutazioni qualificanti del gene HRR (alterazioni genetiche deleterie o sospette) sono mutazioni BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D e RAD54L confermate dal laboratorio centrale.

10. I soggetti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo al basale, come definito di seguito:

    • Emoglobina ≥ 10,0 g/dL senza precedente trasfusione.
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L.
    • Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L.
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN) specificato.
    • Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico-ossalacetica sierica/alanina aminotransferasi (ALT) transaminasi glutammico-piruvica sierica) ≤ 2,5 × l'ULN specificato, a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 × ULN.
    • Clearance della creatinina stimata ≥ 51 ml/min (clearance della creatinina stimata = [140 - età (anni)] × peso (kg)/creatinina sierica (mg/dL)/72).
11. Il soggetto maschio è stato sterilizzato chirurgicamente o utilizza un metodo contraccettivo accettabile (definito come metodo di barriera con spermicida) per prevenire la gravidanza durante la durata dello studio e per 12 settimane dopo la dose di prednisone.
12. I soggetti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 16 settimane.
13. I soggetti devono fare volontariato ed essere in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso ricevere cure, partecipare a visite programmate ed esami ospedalieri.

Criteri di esclusione:

I soggetti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto:

1. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica sia al personale dello sperimentatore che/o al personale presso il sito dello studio).
2. Precedente iscrizione al presente studio.
3. I soggetti hanno partecipato a un altro studio clinico con un farmaco o pianificano di partecipare a un altro studio clinico interventistico entro 30 giorni prima dell'arruolamento.
4. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di PARP incluso Olaparib.
5. Precedente chemioterapia con qualsiasi agente citotossico dannoso per il DNA a meno che non sia usato per trattare il cancro non prostatico e l'ultima dose era almeno 5 anni prima dell'arruolamento in questo studio. Ad esempio: sono esclusi i pazienti precedentemente trattati con mitoxantrone o chemioterapia a base di platino per il cancro alla prostata.
6. Altre neoplasie negli ultimi 5 anni.
7. Malattia cardiaca non controllata o sottostante all'elettrocardiogramma a riposo (p. es., ma non limitata a: ischemia instabile, aritmia sintomatica non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, prolungamento dell'intervallo QT > 500 ms con correzione di Fridericia, sindrome congenita del QT lungo).

8. Il soggetto aveva ricevuto una qualsiasi terapia antitumorale sistemica (tranne la radioterapia) 3 settimane prima del trattamento in studio.

   I farmaci utilizzati per mantenere lo stato di castrazione erano consentiti come descritto nei criteri di inclusione 7. Farmaci come gli inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), i composti estrogeni e il megestrolo sono considerati farmaci antitumorali e sono proibiti almeno 3 settimane prima del trattamento in studio.

   È consentito il trattamento delle metastasi ossee con denosumab o bifosfonati come l'acido zoledronico.

9. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, ritonavir o inibitori della proteasi potenziati con carbidetex, indinavir, saquinavir, nelfinavir, baprevir, teicoplanavir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, sulfadiazina, fluconazolo, vilapamil) richiede un periodo di sospensione di 2 settimane prima dell'inizio della terapia con Olaparib.
10. L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A (ad es. fenobarbital, empagliflozin, fenitoina, rifampin, rifampin, rifampin, rifapentine, carbamazepine, nevirapine e Forsythia leaf) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). In caso di co-somministrazione con fenobarbital, è necessario un periodo di sospensione di 5 settimane prima dell'inizio della terapia con Olaparib ed è necessario un periodo di sospensione di 3 settimane in caso di co-somministrazione con altri farmaci.
11. - Soggetti sottoposti a intervento chirurgico maggiore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio e i pazienti devono essersi ripresi da qualsiasi effetto di qualsiasi intervento chirurgico importante.
12. Soggetti con precedente trapianto di midollo osseo allogenico o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale (dUCBT).
13. Tossicità a lungo termine (CTCAE > grado 2) dovuta a precedente terapia antitumorale, esclusa tossicità dovuta ad alopecia o uso di agonisti o antagonisti dell'LHRH.
14. Soggetti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML
15. Soggetti con metastasi cerebrali note (non è richiesta la conferma dell'assenza di metastasi cerebrali mediante scansione).
16. Soggetti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 4 settimane.
17. - Soggetti che non sono in grado di deglutire farmaci per via orale e/o hanno un disturbo gastrointestinale che interferirebbe con l'assorbimento del farmaco in studio.
18. Soggetti con nota ipersensibilità a Olaparib o ad uno qualsiasi degli eccipienti di questo prodotto.
19. Soggetti immunocompromessi, come quelli con sierologia positiva per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
20. Soggetti con epatite attiva nota (ad es. epatite B o C).
21. Il soggetto ha una condizione medica grave e non controllata o una malattia sistemica non maligna o un'infezione attiva non controllata. (Ad esempio, ma non limitato a: aritmia incontrollata, 12 infarto miocardico, convulsioni incontrollate, malattia polmonare interstiziale estesa in entrambi i polmoni o malattia psichiatrica che precluderebbe il consenso informato.)-