El estudio de olaparib en pacientes recién diagnosticados con CPRCm con mutación del gen HRR (PROspect)

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios basados ​​en las regulaciones locales:

1. Provisión de consentimiento informado antes de cualquier procedimiento específico del estudio.
2. Pacientes varones adultos (edad ≥ 18 años).
3. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
4. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente.
5. Los sujetos deben haber recibido previamente NHA (p. ej., acetato de abiraterona y/o enzalutamida) para mHSPC o nmCRPC y tener progresión de la enfermedad a mCRPC. El investigador local determinó la progresión de la enfermedad en función de los criterios de diagnóstico para mCRPC (criterios de diagnóstico de CRPC: testosterona mantenida en niveles de castración (niveles de testosterona inferiores a 50 ng/dl o 1,7 nmol/l) mientras se cumple al menos uno de los siguientes criterios: A. progresión bioquímica: tres aumentos consecutivos del PSA con un intervalo de al menos una semana entre las dos pruebas, más del 50 % de aumento desde el punto más bajo y PSA > 2 ng/mL B. progresión radiográfica: nuevas lesiones: dos o más lesiones óseas nuevas en la gammagrafía ósea o una lesión de partes blandas que cumpla los criterios RECIST. La progresión sintomática por sí sola no es suficiente para diagnosticar el CPRC. Evidencia radiográfica establecida de enfermedad metastásica además de CRPC para confirmar el diagnóstico de mCRPC).
6. El sujeto tenía un nivel de testosterona sérica ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) antes de la inscripción.
7. Los pacientes que no se hayan sometido a una cirugía previa deben tomar y continuar tomando voluntariamente análogos de LHRH (agonistas o antagonistas) durante todo el período de tratamiento del estudio.
8. Los sujetos deben tener al menos 1 lesión medible al inicio (de acuerdo con los criterios RECIST 1.1: al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo (excepto los ganglios linfáticos que deben tener un eje corto) ≥ 15 mm) con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) y que sea adecuado para mediciones repetidas precisas).

9. Los sujetos deben tener al menos 1 mutación del gen HRR calificada en tejido tumoral y/o ct-DNA en plasma confirmada por el laboratorio central (Glorious Med, shanghai, China)

   • Se aceptan biopsias de archivo o nuevas.
   • Las mutaciones del gen HRR que califican (alteraciones genéticas nocivas o sospechosas de ser nocivas) son las mutaciones BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, RAD51B, RAD 51C, RAD51D y RAD54L confirmadas por el laboratorio central.

10. Los sujetos deben tener una función normal de los órganos y la médula ósea al inicio del estudio, como se define a continuación:

    • Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL sin transfusión previa.
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L.
    • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) especificado.
    • Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica/alanina aminotransferasa (ALT) transaminasa glutámico pirúvica sérica) ≤ 2,5 × el LSN especificado, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 × LSN.
    • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 51 ml/min (aclaramiento de creatinina estimado = [140 - edad (años)] × peso (kg)/creatinina sérica (mg/dL)/72).
11. El sujeto masculino ha sido esterilizado quirúrgicamente o usa un método anticonceptivo aceptable (definido como un método de barrera con espermicida) para prevenir el embarazo durante la duración del estudio y durante las 12 semanas posteriores a la dosis de prednisona.
12. Los sujetos deben tener una esperanza de vida ≥ 16 semanas.
13. Los sujetos deben ser voluntarios y ser capaces de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido recibir tratamiento, asistir a visitas programadas y exámenes hospitalarios.

Criterio de exclusión:

Los sujetos no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal del Investigador como al personal del sitio del estudio) .
2. Inscripción previa en el presente estudio.
3. Los sujetos participaron en otro estudio clínico con un fármaco o planean participar en otro estudio clínico de intervención dentro de los 30 días anteriores a la inscripción.
4. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de PARP incluido Olaparib.
5. Quimioterapia previa con cualquier agente citotóxico que dañe el ADN, a menos que se use para tratar cáncer que no sea de próstata y la última dosis fue al menos 5 años antes de la inscripción en este estudio. Por ejemplo: Se excluyen los pacientes tratados previamente con mitoxantrona o quimioterapia basada en platino para el cáncer de próstata.
6. Otros tumores malignos en los últimos 5 años.
7. Enfermedad cardíaca no controlada o subyacente en el electrocardiograma de reposo (p. ej., pero no limitado a: isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT > 500 ms con corrección de Fridericia, síndrome de QT prolongado congénito).

8. El sujeto había recibido cualquier tratamiento anticanceroso sistémico (excepto radioterapia) 3 semanas antes del tratamiento del estudio.

   Los medicamentos utilizados para mantener el estado de castración se permitieron como se describe en el Criterio de inclusión 7. Los medicamentos como los inhibidores de la 5-α reductasa (finasterida, dutasterida), los compuestos de estrógeno y el megestrol se consideran medicamentos contra el cáncer y están prohibidos al menos 3 semanas antes del tratamiento del estudio.

   Se permite el tratamiento de metástasis óseas con denosumab o bisfosfonatos como el ácido zoledrónico.

9. El uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, ritonavir o inhibidores de la proteasa potenciados con carbidetex, indinavir, saquinavir, nelfinavir, baprevir, teicoplanavir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ciprofloxacina, eritromicina, sulfadiazina, fluconazol, vilapamilo) requiere un período de lavado de 2 semanas antes de iniciar la terapia con Olaparib.
10. El uso concomitante de inductores potentes de CYP3A (p. fenobarbital, empagliflozina, fenitoína, rifampina, rifampina, rifampina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hoja de Forsythia) o inductores moderados de CYP3A (p. bosentán, efavirenz, modafinilo). Si se administra junto con fenobarbital, se requiere un período de lavado de 5 semanas antes de comenzar la terapia con olaparib y se requiere un período de lavado de 3 semanas cuando se administra junto con otros medicamentos.
11. Sujetos con cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio y los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor.
12. Sujetos con trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante doble de sangre de cordón umbilical (dUCBT).
13. Toxicidad a largo plazo (CTCAE > grado 2) debido a una terapia previa contra el cáncer, excluyendo la toxicidad debida a la alopecia o al uso de agonistas o antagonistas de la LHRH.
14. Sujetos con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de MDS/AML
15. Sujetos con metástasis cerebrales conocidas (no se requiere confirmación de ausencia de metástasis cerebrales mediante exploración).
16. Sujetos con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de enfermedad clínicamente estable durante 4 semanas.
17. Sujetos que no pueden tragar la medicación oral y/o tienen un trastorno gastrointestinal que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio.
18. Sujetos con hipersensibilidad conocida a Olaparib o a cualquiera de los excipientes de este producto.
19. Sujetos inmunocomprometidos, como aquellos con serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
20. Sujetos con hepatitis activa conocida (p. hepatitis B o C).
21. El sujeto tiene una afección médica grave no controlada o una enfermedad sistémica no maligna, o una infección activa no controlada. (Por ejemplo, entre otros: arritmia no controlada, 12 infarto de miocardio, convulsiones no controladas, enfermedad pulmonar intersticial extensa en ambos pulmones o enfermedad psiquiátrica que impediría el consentimiento informado).