Modellazione emodinamica epatica e sistemica durante la chirurgia epatica (LSM)

“La gestione chirurgica del tumore al fegato sta diventando sempre più complessa, con resezioni spesso estese, iterative e su fegato patologico (cirrosi o multichemioterapie). Questo atteggiamento è reso possibile da una migliore selezione e gestione perioperatoria dei pazienti, oltre che dalla capacità rigenerativa del fegato. Tuttavia, anche se vengono eseguite di routine resezioni estese, la limitazione rimane il rischio di insufficienza epatica postoperatoria (PLF), specialmente nei pazienti con malattia epatica cronica. Nonostante i numerosi fattori di rischio noti, alcuni dei quali evitabili, il PLF e/o lo scompenso epatico postoperatorio (ascite) rimangono complicanze frequenti (incidenza > 5%) e il PLF rimane una delle principali cause di morte postoperatoria.

La difficoltà sta infine nella scelta di un trattamento adeguato alle esigenze carcinologiche, con l'equilibrio tra ciò che è tecnicamente fattibile e ciò che sarà tollerato a livello funzionale e metabolico. Tale equilibrio si fonda su una valutazione chirurgica basata su elementi oggettivi (volumetria e test biologici in particolare) e sull'esperienza del chirurgo. Questa stima è imperfetta, ne è prova la mortalità a 3 mesi dopo le epatectomie che è ancora alta, dal 5 al 7% se si considerano tutti i tipi di epatectomie. Ovviamente è possibile migliorare ulteriormente questi risultati e lo strumento informatico deve trovare il suo posto nell'algoritmo medico-chirurgico. È già noto che le ricostruzioni epatiche virtuali (preoperatorie) 3D sono un aiuto importante e portano a una diminuzione della morbilità e della mortalità postoperatorie, ma la simulazione emodinamica potrebbe anche essere utilizzata come strumento decisionale.

Dopo l'epatectomia, l'imperativo per mantenere una funzionalità epatica soddisfacente è preservare un volume parenchimale residuo sufficiente associato a un afflusso di sangue intraepatico (afflusso) adeguato al volume del fegato e al flusso splancnico, e un effluente sufficiente (deflusso) per evitare qualsiasi congestione intraepatica. Il gradiente portocavale post-resezione è uno dei riflessi più rilevanti delle condizioni emodinamiche di un fegato e del rischio di PLF ma è disponibile solo intraoperatoriamente, dopo che la procedura chirurgica è stata eseguita, e quindi non può essere utilizzato come strumento per la selezione candidati alla chirurgia. Attualmente esistono diversi algoritmi decisionali per guidare la gestione chirurgica di un paziente, basati su dati clinici o biologici preoperatori (piastrine, bilirubina, clearance del verde indocianina, ascite, varici esofagee...). Il gradiente portocavale pre-resezione ≥10 mmHg, misurato o stimato in modo non invasivo, consente la selezione di pazienti ad alto rischio, ma rimane poco sensibile e specifico e non impedisce l'insorgenza di alcun PLF.

Rimane quindi molto difficile per un dato paziente (soprattutto cirrotico) prevedere con precisione il rischio di scompenso postoperatorio e alcuni pazienti possono talvolta essere sottotrattati per paura di scompenso. In questi pazienti si tratta quindi di una perdita di possibilità.

Nel trapianto di fegato è necessaria la stessa esigenza di adeguatezza tra letto vascolare e flusso portale, soprattutto in caso di piccolo innesto o di fegato parziale. In caso di mancata corrispondenza, può verificarsi una sindrome di piccole dimensioni, ovvero ipertensione portale (PHT) e insufficienza d'organo (PLF equivalente), mettendo così in pericolo l'innesto e il paziente. Come per le epatectomie parziali, la previsione del gradiente portocavale post-trapianto aiuterebbe a evitare la sindrome da piccole dimensioni regolando con precisione il flusso portale di massa massimo da non superare. Pertanto, potrebbe essere proposta una migliore corrispondenza della coppia donatore/ricevente, in particolare per i trapianti da donatore vivente o ausiliario.

Infine, l'embolizzazione portale è una procedura radiologica per preparare un organo per l'epatectomia tramite atrofia sul lato embolizzato e ipertrofia controlaterale. A volte, specialmente nella cirrosi, l'embolizzazione portale può essere complicata dalla trombosi portale, il cui principale fattore di rischio è l'elevazione del gradiente portocavale. Attualmente non esiste uno strumento per anticipare questo gradiente e una simulazione 0D consentirebbe di evitare questo rischio regolando il volume embolizzato (embolizzazioni seuential se necessario).

Alla fine, e nonostante i progressi medico-chirurgici degli ultimi due decenni, la selezione dei candidati alla chirurgia epatica rimane basata su principi vecchi e non sufficientemente sensibili per adattare finemente la procedura alle caratteristiche specifiche del paziente e minimizzare il rischio postoperatorio. Lo scopo di questo studio è aiutare i chirurghi nelle loro decisioni grazie a moderni strumenti di simulazione che non sono mai stati testati sugli esseri umani.

Lo strumento proposto è un modello 0D applicato alla chirurgia epatica. Si basa su equazioni differenziali ordinarie: i flussi sanguigni sono rappresentati da correnti elettriche e le pressioni sanguigne da tensioni elettriche. Si chiama 0D perché non c'è dimensione spaziale nelle equazioni.

Simulazioni e previsioni richiederanno:

• Raccolta di dati preoperatori (imaging, biologia, clinici,...).
• Raccolta di dati intraoperatori pre-procedurali e post-procedurali: misure emodinamiche e biologiche.
• Raccolta di dati postoperatori (follow-up postoperatorio immediato, biologia attuale, anatomopatologia).

Questi dati pre-procedura vengono utilizzati per regolare il modello per ciascun paziente. Una volta che il modello è ""calibrato"" alle condizioni reali, è possibile eseguire la simulazione dell'intervento per prevedere i dati post-procedurali e confrontarli con le misurazioni reali, nonché correlarli agli eventi post-procedurali.

Schema: in una prima fase, utilizzo di dati preoperatori e intraoperatori per migliorare il modello 0D inizialmente sviluppato negli animali e testato in uno studio pilota sull'uomo. A seconda dell'accuratezza finale dell'algoritmo, in una seconda fase verrà quindi eseguita una convalida dell'algoritmo.

Benefici attesi per i partecipanti: nessun beneficio perché nessuna modifica della gestione medico-chirurgica in base alle misurazioni effettuate. Tutte le simulazioni verranno eseguite dopo l'intervento, in modo retrospettivo.

Benefici attesi per la società (futuri pazienti):

• Criteri migliorati per la selezione di organi o pazienti candidati a epatectomia/trapianto/radiologia interventistica per ridurre al minimo il rischio di complicanze o morte.
• Possibile miglioramento delle tecniche chirurgiche (anastomosi vascolari e posizionamento del fegato).

Procedura:

A tutti i pazienti potenzialmente idonei verrà chiesto di partecipare allo studio durante una visita preoperatoria eseguita come parte della cura. Ai pazienti idonei che hanno firmato il modulo di consenso verranno eseguite procedure di protocollo come parte della loro cura, come la risonanza magnetica a flusso e la flussimetria epatica e cardiaca basata su ultrasuoni.

Le procedure del protocollo verranno eseguite anche intraoperatoriamente all'inizio e alla fine della procedura (epatectomia, TH o embolizzazione portale). I pazienti con epatectomia o TH avranno lo stesso follow-up delle cure a G7 e D30 post-procedura con ecografia, TAC, esame biologico e consultazione con il chirurgo.

I pazienti con embolizzazione portale avranno anche le procedure del protocollo al momento dell'epatectomia che avverrà da 4 a 6 settimane dopo l'embolizzazione portale. Questi pazienti saranno seguiti 1 mese dopo l'epatectomia, a D7 e D30 post epatectomia.

Analisi statistica:

LSM è uno studio di fattibilità e sviluppo di un modello predittivo esplorativo, senza ipotesi a priori da testare; pertanto, il numero di soggetti necessari è basato su inserimenti fattibili oltre 36 mesi presso il centro partecipante. La potenziale inclusione è di 50 pazienti all'anno o 150 pazienti in 3 anni. Lo studio prevede due fasi: una fase di sviluppo e miglioramento dell'algoritmo 0D e una fase di validazione. Nella prima fase, l'algoritmo viene testato man mano che viene sviluppato su una coorte sempre più ampia. Ad ogni test dell'algoritmo, la concordanza tra il gradiente porto-cavità (PCG) misurato dopo l'intervento e il PCG simulato viene calcolata utilizzando il coefficiente di correlazione intraclasse e il grafico di Bland & Altman. Il completamento della seconda fase dipende dai risultati della prima fase.

Questi numeri sono coerenti con il centro di reclutamento che è un centro di riferimento ad alto volume.