Radioterapia adattativa del glioma con sviluppo di un flusso di lavoro di intelligenza artificiale (GLADIATOR)

Il glioblastoma multiforme (GBM) rappresenta i gliomi diffusi di grado 4 che rappresentano i tumori maligni primari del sistema nervoso centrale (SNC) più comuni negli adulti. Il GBM viene trattato con radioterapia (RT) e chemioterapia concomitante dopo la massima resezione sicura, con una sopravvivenza mediana di circa 15-18 mesi. Il GBM presenta una significativa eterogeneità intratumorale con aree multiclonali e ipossiche che aumentano le probabilità di recidiva della malattia dopo RT standard.

Allo stesso modo, compartimenti distinti possono essere ben apprezzati nella risonanza magnetica (MRI): il potenziamento del nucleo tumorale (TC) con aree necrotiche centrali e la regione peritumorale (PTR), che consiste in infiltrazione tumorale microscopica ed edema vasogenico. Analogamente alle regioni delle aree radioresistenti all'interno del TC, la malattia microscopica nel PTR svolge un ruolo vitale nella recidiva della malattia. Altri gliomi diffusi di grado 2 e 3 includono l'astrocitoma mutante dell'isocitrato deidrogenasi (IDH) e l'oligodendroglioma. Nella recente classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) dei tumori del sistema nervoso centrale, le informazioni molecolari sono combinate con le informazioni istopatologiche per una classificazione integrata. I tumori IDH-wildtype sono ulteriormente caratterizzati a livello molecolare e considerati GBM poiché la prognosi si rivela infausta. Gli oligodendrogliomi sono confermati sulla base della presenza di delezione dei bracci cromosomici 1p19q. I gliomi diffusi di grado 2/3 sono tipicamente visti come tumori con tumori iperintensi T2-pesati. Il trattamento è simile al GBM, con la massima resezione sicura seguita da radioterapia e chemioterapia concomitante e adiuvante.

Radioterapia per gliomi diffusi La radioterapia (RT) svolge un ruolo fondamentale nella gestione multimodale dei gliomi diffusi. La radioterapia è indicata nei gliomi a basso grado con caratteristiche ad alto rischio o nei gliomi ad alto grado dopo resezione massima sicura. La radiazione (RT) nei gliomi diffusi nel GBM viene erogata utilizzando tecniche conformazionali alla malattia residua e alla cavità, chiamate volume lordo del tumore (GTV). L'area circostante è inclusa nel volume target clinico (CTV) per trattare aree di malattia microscopica. Per GBM, viene eseguita un'espansione di 1,5 -2 cm dal GTV, che viene identificato come un'area di potenziamento sulle sequenze T1c per includere aree di PTR (iperintensità T2w) e modificato da barriere anatomiche come meningi e riflessi durali. Per i gliomi con mutazione IDH, il tumore residuo e la cavità (identificati come regione di iperintensità T2w) sono inclusi come GTV e viene eseguita un'ulteriore espansione di 5-10 mm per essere inclusa come CTV. La pratica standard prevede la somministrazione di una dose uniforme di radiazioni al volume target di pianificazione (PTV), che comprende un'espansione del margine isotropo che circonda il CTV per tenere conto delle incertezze di installazione. Nell'astrocitoma di alto grado GBM e IDHmutante, la dose totale di 59,4-60 Gy viene somministrata in 6-7 settimane con 1,8-2 Gy per frazione. Una dose di radiazioni relativamente più bassa, compresa tra 54,0 e 59,4 Gy, viene somministrato in 6-7 settimane utilizzando 1,8-2 Gy per frazione per gli oligodendrogliomi. Secondo il paradigma attuale, la radioterapia è pianificata su tomografia computerizzata (CT) per il calcolo della dose e MRI per la visualizzazione dei volumi target e degli organi a rischio (OAR), eseguita una volta prima del trattamento, in base alla quale la radiazione frazionata viene erogata nell'arco di 6-7 settimane . Prove recenti effettuate con la risonanza magnetica durante il corso del trattamento hanno dimostrato i cambiamenti nella dinamica della malattia residua, della cavità chirurgica e anche degli OAR in una percentuale di pazienti, suggerendo che il trattamento somministrato sulla base dell'imaging in un unico punto temporale può portare alle imprecisioni. Pertanto, la radioterapia adattativa (ART) per modificare i piani di radiazione in base ai cambiamenti spaziali del volume target e dell'OAR è probabile che migliori l'accuratezza dei trattamenti RT. Inoltre, l’imaging seriale durante il trattamento può essere utilizzato per identificare aree di tumore o PTR che mostrano malattia refrattaria o edema vasogenico, con disposizioni per modifiche biologiche delle dosi di RT. L'uso di tecniche di radiazione conformazionale come la radioterapia ad intensità modulata (IMRT), la terapia ad arco modulato volumetrico (VMAT) può consentire la somministrazione di dosi di radiazioni differenziali precisamente in diverse aree del volume target, noto come dose painting. Tomografia a emissione di positroni (PET) Funzionale l'imaging con tomografia a emissione di positroni (PET) ha raggiunto un'ampia popolarità in oncologia nella stadiazione della malattia, nell'identificazione delle aree ipossiche e nella guida della pianificazione delle radiazioni. Per i gliomi, l'aminoacido PET come l'O-(2-[18F] fluoroetil) -L-tirosina (FET) o la fluorodopa (F-DOPA) si è dimostrato efficace con aree con un rapporto tumore/sostanza bianca più elevato, aree suggestive di attività attiva malattia (19) . L'uso delle scansioni PET durante il trattamento può aiutare a identificare le aree refrattarie alla RT, riflesso da un maggiore assorbimento del radioisotopo. Dosi più elevate a tali regioni forniscono una finestra per l’adattamento biologico e possono potenzialmente migliorare i tassi di controllo. Allo stesso modo, l'analisi quantitativa dell'imaging (più popolarmente nota come radiomica) può aiutare a differenziare le aree di tumore microscopico dall'edema vasogenico nel PTR, che altrimenti appare simile all'imaging convenzionale. Intelligenza artificiale Il ruolo dell'intelligenza artificiale in oncologia è sempre più riconosciuto e spazia dall'ottimizzazione dell'utilizzo delle risorse sanitarie e del processo decisionale all'analisi quantitativa delle immagini per la prognosi e la potenziale capacità di fungere da biomarcatore non invasivo. La pratica della radioterapia oncologica contemporanea si basa fortemente sull’interazione tra uomo e macchina in quasi tutti i processi di pianificazione del trattamento, compreso il modellamento dei volumi target, l’OAR, i processi di pianificazione del trattamento e durante l’erogazione del trattamento. La creazione di un quadro di intelligenza artificiale in radioterapia oncologica promette di migliorare l’efficienza e la precisione del flusso di lavoro e di consentire la pianificazione e l’erogazione del trattamento in modo rapido ed efficiente. L'uso della radioterapia adattiva sarà ulteriormente facilitato utilizzando algoritmi di apprendimento automatico con un'adeguata identificazione dei pazienti che trarranno beneficio dall'adattamento volumetrico o biologico, dall'autosegmentazione del target/OAR, dalla pianificazione automatizzata del trattamento e dalla modifica biologica basata su cambiamenti spaziali e temporali dei parametri di imaging quantitativi . Pratica istituzionale standard La pratica istituzionale standard prevede una dose di 59,4 Gy in 33 frazioni in 6,5 settimane per i pazienti con glioblastoma e 55,8 Gy in 31 frazioni in 6 settimane per i pazienti con oligodendroglioma. La temozolomide viene utilizzata in concomitanza per tutti i pazienti sottoposti a radiazioni alla dose di 75 mg/m 2 di superficie corporea durante il ciclo di radiazioni con monitoraggio settimanale dell'emocromo. Tutti i trattamenti con radiazioni sono pianificati sulla base di una singola scansione TC e MRI senza scansioni a intervalli programmati durante la radiazione e non viene effettuato alcun adattamento. La chemioterapia adiuvante con temozolomide viene iniziata dopo 4 settimane dal completamento della radioterapia alla dose di 150 mg/m 2 per cinque giorni e ripetuta su base mensile e la dose viene aumentata a 200 mg/m 2 se si tollera bene e conte ematiche normali. Come pratica standard sono previsti 6 e 12 cicli di temozolomide rispettivamente per il glioma GBM e IDH-mutante (astrocitoma e oligodendroglioma). Dopo il completamento del trattamento è previsto un follow-up clinico ogni 3-6 mesi nei primi 2 anni e successivamente ogni 6-12 mesi per tutti i pazienti. L'imaging di sorveglianza è programmato ogni 6-12 mesi nei primi 5 anni e successivamente su base annuale o a intervalli, eseguito come richiesto clinicamente.