Adebrelimab più carboplatino/paclitaxel seguito da adebelizumab con o senza apatinib nel trattamento del cancro endometriale avanzato ricorrente/metastatico (A-CAPE): uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto (A-CAPE)

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni.
• Diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di pazienti con cancro endometriale primario avanzato (stadio FIGO III/IV) o di primo cancro endometriale ricorrente con bassa probabilità di cura mediante radioterapia, chirurgia o una combinazione di entrambi.
• Il tipo patologico non è limitato (esclusi i sarcomi per tutti i tipi patologici).
• È disponibile il rapporto del test MMR/MSI oppure è possibile fornire tessuto tumorale per il test dello stato MMR/MSI.
• Pazienti con cancro dell'endometrio che non hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica o che hanno ≤1 linea di recidiva (inclusa chemioterapia neoadiuvante, adiuvante postoperatoria e chemioterapia concomitante) o che hanno avuto una recidiva dopo aver completato la terapia antitumorale sistemica con PD ≥ 6 mesi (limitata alla prima recidiva) .
• Intervallo di interruzione ≥4 settimane per precedente radioterapia, chemioterapia o terapia ormonale; per i pazienti che hanno fallito la chemioterapia a base di platino, è richiesto un intervallo libero da platino di ≥ 6 mesi.
• Punteggio ECOG: 0-2, con una sopravvivenza prevista ≥ 6 mesi.
• I pazienti hanno una buona funzionalità d'organo: senza aver ricevuto prodotti sanguigni, fattore stimolante le colonie di granulociti, interleuchina-11, trombopoietina o agonisti del recettore della trombopoietina entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco di trattamento in questo protocollo. Conta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10 ^9/L; Conta piastrinica ≥ 80 × 10^9/L; Emoglobina ≥ 80 g/L; Albumina ≥ 28 g/L; Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); ALT, AST ≤ 3 volte ULN (senza metastasi epatiche) o ≤ 5 volte ULN (in caso di metastasi epatiche); Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN; Requisiti della funzione di coagulazione: rapporto normalizzato internazionale (INR) ≤ 1,5 volte ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN, tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte ULN; Elettroliti sierici corretti entro il range normale.
• Funzione tiroidea: livello dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) ≤ 1 × ULN o, se il TSH non rientra nell'intervallo normale, T4 libero ≤ 1 × ULN.
• Le donne fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza (siero o urina) entro 7 giorni prima dell'arruolamento con un risultato negativo e accettare di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato durante il periodo di prova e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale.
• Firmato un modulo di consenso informato scritto e si prevede che abbia una buona conformità con il protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

• Individui con allergia nota o reazioni allergiche gravi al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
• Precedente trattamento con inibitori del checkpoint immunitario, inclusi ma non limitati ad altri anticorpi anti-PD-1 e anti-PD-L1; precedente trattamento con farmaci mirati anti-angiogenici a piccole molecole (TKI).
• Presenza di altri tumori maligni non curabili, ad eccezione di quelli che sono stati curati definitivamente o localmente curabili, come il carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, il carcinoma cervicale in situ o il carcinoma mammario in situ.
• Tumori maligni primitivi del sistema nervoso centrale, metastasi meningee, metastasi cerebrali sintomatiche o metastasi cerebrali di nuova diagnosi e non trattate.
• Ricezione dei seguenti farmaci o trattamenti prima della prima dose del farmaco in studio. Intervento chirurgico maggiore o trauma entro 6 settimane con recupero incompleto (è consentita la biopsia tissutale per scopi diagnostici e procedure come il posizionamento di un catetere centrale inserito perifericamente [PICC] o l'impianto di port-a-cath). Necessità di corticosteroidi sistemici continuativi ad alte dosi (>10 mg/die di prednisone o equivalente) o altri immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide, tacrolimus, ciclosporina, micofenolato mofetile, globulina antitimocitaria, antitumorali farmaci per il fattore di necrosi) e la necessità di continuare il trattamento successivamente iscrizione. [Nota]: sono consentiti corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori.
• Storia di infezioni gravi negli ultimi 90 giorni, come polmonite grave che richiede ricovero ospedaliero, batteriemia, complicanze infettive, ecc.; tubercolosi attiva, i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg+) e/o anticorpi dell'epatite B core positivi (HBcAb+) richiedono il test dell'acido desossiribonucleico del virus dell'epatite B (HBV DNA); se il numero di copie del DNA dell'HBV è <1000 cps/mL o inferiore al limite inferiore di rilevamento presso il centro di ricerca, possono partecipare allo studio e utilizzare farmaci anti-HBV come prescritto, i pazienti con anticorpi positivi al virus dell'epatite C (HCV Ab+) richiedono Test dell'RNA dell'HCV. Possono partecipare allo studio i soggetti negativi all'HCV RNA (definiti come inferiori al limite inferiore di rilevamento presso il centro di ricerca); Infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (anti-HIV positivo).
• Ricezione di un trattamento farmacologico antitumorale di prima o seconda linea nelle 4 settimane precedenti la prima dose; ricevimento di un trattamento sistemico con erbe o farmaci immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, escluso l'uso locale per il controllo del versamento pleurico) con indicazioni antitumorali entro 2 settimane prima della prima dose.
• Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

Diagnosi di trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio. Trombosi clinicamente insignificanti, come coaguli non ostruttivi legati alle vie biliari, non costituiscono un criterio di esclusione. Qualsiasi storia di infarto miocardico, angina grave/instabile, insufficienza cardiaca di classe NYHA 2 o superiore, o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% all'ecocardiografia, ictus, attacco ischemico transitorio, intervento chirurgico di bypass coronarico o arterioso periferico o qualsiasi intervento chirurgico di bypass coronarico acuto sindrome, aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative e insufficienza cardiaca congestizia sintomatica nei 6 mesi precedenti la prima dose di il farmaco in studio. Ipertensione da moderata a grave non controllata (PAS > 180 mmHg o PAD > 100 mmHg). Aritmie scarsamente controllate (incluso intervallo QTcF ≥ 470 ms per le donne); intervallo QT corretto (QTcF) anomalo sull'elettrocardiogramma (ECG) a riposo durante lo screening, con QTcF ≥ 470 ms per le donne in media su tre ECG eseguiti ad almeno 5 minuti di distanza. Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo. Cardiomiopatia.

• Presenza di malattia autoimmune attiva o immunodeficienza, inclusa ma non limitata a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, ipofisite, vasculite, nefrite, ecc.
• Donne in gravidanza o in allattamento, o donne in età fertile che non vogliono o non possono usare contraccettivi efficaci (applicabili sia a soggetti maschili che femminili) fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento di prova, confermato da test HCG nel sangue o nelle urine.
• Diabete non controllato (riferito a ampie fluttuazioni della glicemia nonostante la terapia insulinica standard e il frequente monitoraggio della glicemia, che influenzano la vita del paziente e frequenti episodi di ipoglicemia).
• Soggetti con controllo insoddisfacente dell'asma nonostante il trattamento sistemico con broncodilatatori.
• Soggetti che hanno subito o intendono sottoporsi a trapianti di organi solidi o di sistema ematologico durante il periodo di studio (esclusi i trapianti di cornea).
• Attualmente partecipante a un trattamento in uno studio clinico interventistico o aver ricevuto altri farmaci sperimentali o dispositivi sperimentali nelle 4 settimane precedenti la prima dose; soggetti che non si sono completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni derivanti da qualsiasi intervento precedente alla prima dose.
• Funzione di coagulazione anomala (INR > 1,5 o tempo di protrombina [PT] > ULN + 4 secondi o APTT > 1,5 ULN), tendenza al sanguinamento o trattamento trombolitico o anticoagulante in corso.
• Storia di abuso di farmaci psicoattivi che non può essere interrotto o presenza di disturbi psichiatrici.
• Soggetti con disturbi emorragici genetici o acquisiti o disfunzione della coagulazione (idoneità basata sul giudizio dello sperimentatore).
• Storia di accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi.
• Condizioni che aumentano il rischio associato alla partecipazione allo studio o al farmaco in studio e, a giudizio dello sperimentatore, rendono il paziente non idoneo all'arruolamento.
• Altre condizioni ritenute inadatte per la partecipazione allo studio da parte dello sperimentatore.