Inibitore di SMARCA4/2 per SCLC POU2F3-positivo

Criteri di inclusione:

• Pazienti adulti di età pari o superiore a 18 anni, che hanno fornito il consenso informato scritto.
• SCLC in stadio esteso confermato istologicamente o citologicamente, con progressione documentata della malattia o recidiva dopo precedente terapia a base di platino con o senza inibitore del checkpoint.
• Espressione positiva >50% di POU2F3 mediante colorazione IHC.
• I partecipanti devono avere malattia misurabile secondo RECIST v1.1.
• Performance status (ECOG) pari a 0 o 1.

• I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri di funzionalità midollare e d'organo:

  • leucociti ≥2.000/mcL
  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000/mcL
  • piastrine ≥50.000/mcL
  • emoglobina ≥9 g/dL
  • bilirubina totale ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN) istituzionale; salvo se considerata dovuta a coinvolgimento della neoplasia avanzata o sindrome di Gilbert, con approvazione dello sperimentatore principale (PI)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3,0 × ULN istituzionale; salvo se considerata dovuta a coinvolgimento della neoplasia avanzata, con approvazione del PI
  • ALP ≤3,0 × ULN istituzionale; salvo se considerata dovuta a coinvolgimento della neoplasia avanzata, con approvazione del PI
  • tempo di protrombina ≤1,5 × ULN istituzionale o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,4
  • tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤1,5 × ULN istituzionale; è richiesta l'approvazione del PI per un partecipante che riceve terapia anticoagulante per il trattamento di una condizione medica stabile
  • creatinina ≤ 1,5 × ULN istituzionale OPPURE velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥40 mL/min/1,73 m²
  • frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥40% all'ECHO
  • nessuna trombosi nota della vena porta
  • funzione cardiovascolare, respiratoria e immunitaria adeguata, a giudizio dello sperimentatore
• Accettare di rispettare le restrizioni dietetiche e di altro tipo richieste durante lo studio
• Gli effetti di FHD-286 sul feto umano in via di sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) sessualmente attive con partner maschili e gli uomini fertili sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di utilizzano misure contraccettive duali (contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza; preservativo), a partire dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose di FHD-286. Se una donna inizia una gravidanza o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante. I partecipanti devono astenersi dalla donazione di sperma/ovuli dalla visita di screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di FHD-286.
• Il potenziale rischio per la fertilità posto da FHD-286 è sconosciuto. Si raccomanda ai soggetti di discutere con il proprio medico le opzioni per la conservazione della fertilità prima di iniziare il trattamento.
• Vedere la Sezione 5.2.2 per un elenco dei metodi contraccettivi accettabili. Le informazioni devono essere riportate in modo appropriato nei documenti di origine del sito.
• Nota: l'astinenza è accettabile se è la contraccezione stabilita e preferita per il paziente.

• Nota: per non potenziale fertile si intende:

  • Età >45 anni e assenza di mestruazioni da >1 anno. Le partecipanti che sono state amenorroiche per ≤2 anni senza una storia di isterectomia o ovariectomia bilaterale devono avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale alla valutazione di screening.
  • Post-isterectomia, post-ovariectomia bilaterale o post-legatura delle tube. L'isterectomia o l'ovariectomia documentate devono essere confermate da referti medici dell'effettiva procedura o da un'ecografia. La legatura delle tube deve essere confermata da referti medici dell'effettiva procedura.
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.
• Deve essere disposto e in grado di deglutire le compresse.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a precedente terapia antitumorale (cioè presentano tossicità residue > Grado 1) ad eccezione dell'alopecia.
• Partecipanti che stanno ricevendo qualsiasi terapia sperimentale.
• Metastasi cerebrali sintomatiche (le metastasi cerebrali asintomatiche non trattate sono eleggibili se la dimensione è <6 mm).

• Partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori, forti induttori o substrati sensibili del CYP3A (con indice terapeutico ristretto) degli enzimi CYP3A non sono eleggibili (vedere anche Sezione 3.3).

  • I soggetti devono avere interrotto il trattamento con forti inibitori del CYP3A almeno 1 settimana o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio. I forti inibitori del CYP3A possono essere consentiti con approvazione del PI; la dose di FHD-286 deve essere ridotta a 1,5 mg QD quando è in uso un forte inibitore del CYP3A.
  • I soggetti devono avere interrotto il trattamento con forti induttori del CYP3A almeno 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio. I forti induttori del CYP3A possono essere consentiti con approvazione del PI.
  • Dosi stabili di immunosoppressori che sono substrati sensibili del CYP3A con indice terapeutico ristretto possono essere consentite con approvazione del PI.
• Poiché le liste di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il partecipante sarà informato sui rischi di interazione con altri agenti e su cosa fare se devono essere prescritti nuovi farmaci o se il partecipante considera l'assunzione di un nuovo farmaco da banco o prodotto a base di erbe.
• Assunzione di inibitori della pompa protonica (PPI). La somministrazione dei PPI deve essere interrotta o sostituita con un altro agente riduttore dell'acido entro 7 giorni prima dell'ingresso nello studio. Se è medicalmente necessario somministrare i PPI in concomitanza con FHD-286, ciò può essere consentito con approvazione del PI.
• Assunzione di dosi di terapia steroidea sistemica o di qualsiasi altro farmaco immunosoppressivo sistemico clinicamente significative o crescenti. L'uso di una dose stabile di tali terapie può essere consentito con approvazione del PI. Le terapie locali/mirate, ad esempio steroidi inalatori o topici, sono accettabili. È accettabile la sostituzione steroidea adeguata per gestire le tossicità endocrine derivanti dalla precedente terapia antitumorale sistemica.
• Attualmente in gravidanza. Le partecipanti di sesso femminile devono avere un test di gravidanza sulle urine negativo entro 7 giorni prima dell'assunzione del trattamento in studio se in età fertile.
• Attualmente in allattamento.
• Pianificazione di una gravidanza entro 1 anno dall'inizio del trattamento in studio.
• Qualsiasi tumore attivo che richiede trattamento sistemico o tumore precedente trattato negli ultimi 2 anni (esclusi tumore cutaneo non melanoma, DCIS, cancro alla prostata a basso rischio che non richiede trattamento, tumore della vescica superficiale, o altri tumori a basso rischio dopo comunicazione con il PI).

• Requisiti di timing rispetto a terapia e chirurgia precedenti:

  • Radioterapia: devono essere trascorse almeno 2 settimane dall'ultima radioterapia
  • Chirurgia: il partecipante deve essersi ripreso da eventuali effetti clinicamente rilevanti di qualsiasi precedente intervento chirurgico
• Qualsiasi infezione attiva che richieda trattamento (escluso HIV con carica virale non rilevabile). L'epatite B attiva (definita dalla presenza di HBsAg) o C non sono eleggibili, a meno che l'individuo non abbia una risposta virale sostenuta al trattamento per HCV o immunità a una precedente infezione da HBV.

• Malattia intercorrente non controllata che potrebbe limitare l'aspettativa di vita o la capacità di completare lo studio. Ciò include, ma non solo:

  • QTcF >470 msec o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento del QTc. I partecipanti con QTcF >470 msec e blocco di branca e/o ritmo da pacemaker possono essere arruolati con approvazione del PI.
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III/IV della New York Heart Association
  • Malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità con i requisiti dello studio
  • Qualsiasi altra condizione precedente o in corso che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe influenzare negativamente la sicurezza dell'individuo o compromettere la valutazione dei risultati dello studio
• Disfunzione gastrointestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di FHD-286
• Ipersensibilità nota a qualsiasi componente della formulazione di FHD-286
• Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di SMARCA2/4, incluso FHD-286