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肺がんの遺伝子マーカーの検出

2025年10月22日更新者：Arjun Pennathur、University of Pittsburgh

肺がんの発生と進行の遺伝子マーカーの検出

この調査研究の目的は、肺がんの発症と進行に関与する遺伝的変化と免疫学的変化を特定することです。

調査の概要

状態

募集

条件

肺癌

介入・治療

詳細な説明

発がんの多段階理論には、発がん性物質への暴露による複数の活性化遺伝子変化の発生が含まれます。これは、主に、またはゲノムの既存の突然変異に重なっています。これらの変化は、癌原遺伝子の活性化、腫瘍抑制遺伝子の発現の欠如、または上記の組み合わせをもたらし、それらの合計が悪性形質転換をもたらす。気管支原性肺がんの染色体病変の詳細な分析により、染色体 1、3、7、および 20 の欠失、重複、またはポリソミーを含む、いくつかの再発する異常が明らかになりました。特に、第 3 染色体の短腕の異常は、多くの小細胞肺がんおよび非小細胞肺がんに見られ、ポリソミー 7 は非小細胞肺がんによく見られます。これらの異常の多くは特定された重要性を持っていませんが、分子生物学の現在および進化している技術の適用により、いくつかの腫瘍で悪性表現型につながる特定のゲノム変化が明らかになりました。たとえば、ポリメラーゼ連鎖反応増幅技術の適用により、成長因子または受容体、例えば上皮成長因子受容体の過剰発現に関連するh-およびk-ras癌原遺伝子の変異が発見されました。

すべての上皮細胞は同様の環境条件にさらされているため、多くの細胞が同時に突然変異誘発を受ける可能性が高いと思われます. 臨床的には、肺がん患者の 10 ～ 20% が別の上皮がんを同時に、または進行中に発生するため、これはしばしば明らかです。二次悪性腫瘍の発症の素因は、他の上皮表面にも影響を与えます。たとえば、頭頸部のがん患者は、気道消化管に二次悪性腫瘍（気管支原性肺がん）を発症する傾向が強いです。米国全体で喫煙率が低下しているにもかかわらず、2025 年までの予測では、肺がんやその他の喫煙に関連するがんによる年間死亡者数は 10 万人にとどまることが示されています。したがって、浸潤性悪性病変が発生する前にこれらの変化を特定することは、肺癌を発症するリスクのある患者にとって非常に有益です。これは、すでにがんを発症した患者、または発がん性物質への職業的（アスベストなど）または習慣的（たばこの煙など）曝露の可能性がある強い家族歴を持つ患者に特に当てはまります。前臨床段階でのがんの同定は、例えば胸部 X 線や喀痰細胞診のスクリーニングなどで以前に試みられてきましたが、現在の検出方法は、初期段階のがんを特定するほど感度が高くないため、これらのアプローチは有益であるとは証明されていません。 -表現型の変化。ここで概説する提案は、二次がんの発症リスクのある患者（気管支原性肺がんの治癒のために一次切除を受けている患者）の気管支組織を検査し、生検組織で染色体異常および突然変異の存在を評価することにより、この問題を明確にすることを目的としています。 h-およびk-ras癌原遺伝子。これらの変化は、明白な病理学的変化が発生する前に気道上皮細胞に長期間存在する可能性があり、これらの変化を認識する方法は、悪性腫瘍を発症するリスクのある患者を評価および追跡するのに役立ちます。

肺癌におけるリンパ節の状態の重要性: 非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者では、腫瘍の病期が予後の最も強い決定要因です。患者を段階に階層化することで、集団の生存統計に基づいた個々の治療の決定が容易になります。しかし、これらのステージングされた集団内では、明らかな早期疾患を持つ患者のサブセットは、依然として癌の再発に苦しんでいます. これは、現在の病期分類方法では、これらの患者の少数の播種性腫瘍細胞 (微小転移) を検出できないためです。癌関連メッセンジャー RNA の逆転写 PCR (RT-PCR) は、組織学的に陰性のリンパ節標本における微小転移の存在を検出することが示されており、これらの所見は予後不良と相関しています。残念なことに、この技術の日常的な臨床応用は、対照組織における「偽陽性」の結果および疾患の再発を予測するための低い特異性によって制限されてきました。我々は最近、定量的RT-PCR（QRT-PCR）が真陽性と偽陽性を区別できること、およびこれにより再発を予測する能力が向上することを示しました。この提案では、定量的 RT-PCR を使用して、NSCLC の外科的切除を受けている患者のリンパ節を分析する予定です。これらの患者は、腫瘍の再発を判断するために 5 年間追跡されます。目標は、QRT-PCR を使用して、疾患再発のリスクが最も高い患者を特定し、したがってより積極的な治療の恩恵を受ける可能性のある患者を特定することです。

具体的な目的

肺癌および中皮腫の治療のために切除を受けている患者から、「正常な」気管支上皮細胞 (NBEC) および腫瘍を取得し、細胞培養で維持すること。
遺伝的異常の評価のために NBEC および肺腫瘍を採取する。
ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) 増幅、フローサイトメトリー、免疫組織化学、および K-ras および p53 癌原遺伝子の変異などの評価のために、NBEC、腫瘍、隣接および正常な肺および血液からの材料の遺伝子分析を含む分子分析を実行する上皮間葉転換に関与するものなどの他の候補遺伝子および経路として。さらに、Fas、Fas リガンド、および FADD の発現の突然変異と変化を探します。これらは、プログラム細胞死を媒介し、肺癌を含む複数の腫瘍細胞で発現することが最近示されている 3 つの分子です。
洗浄液、腫瘍、肺組織に存在するサイトカインを分析します。
腫瘍流出領域リンパ節および腫瘍組織に存在する細胞から T 細胞培養物を生成するため。将来の細胞療法の臨床研究の潜在的な開発のために、ヒト腫瘍浸潤リンパ球（TIL）および腫瘍細胞を分離し、数値的に拡大し、表現型および機能的に特徴付けます。
肺内および縦隔リンパ節の腫瘍関連mRNA（癌胎児性抗原（CEA）、サイトケラチン-19、肝細胞増殖因子、ガストリン放出ペプチド（GRP）受容体、ニューロメジンB（NMB）受容体など）の発現を分析する）微小転移の潜在的な証拠として。
廃棄された肋骨切除材料から抽出された骨髄で転移性腫瘍を検出する。
生物学的サンプル中のバイオマーカーおよび循環腫瘍 DNA (ctDNA) を分析し、画像分析および結果と関連付けます。
収集したサンプルについて、ゲノム、プロテオミクス、メタボロミクス、マイクロバイオーム、および免疫学的研究を実施すること。

意義

何人かの研究者は、非小細胞肺癌において染色体の変化が非ランダムなパターンで起こることをすでに確立しています。これらの変化は特定の遺伝的変化と相関し、悪性の表現型をもたらすようです。さらに、多くの実験的証拠が発がんの多段階理論を支持しており、それによってゲノムの漸進的な変化が蓄積され、悪性の表現型がもたらされます。蓄積された変更の最終的な結果は、元のセルと発生する変更の数と重大度によって決まります。特定の患者が別の悪性腫瘍を発症する可能性を示す初期の変化（核型の変化または特定の点突然変異によって表される）を特定できることを確立したいと考えています。この情報は、臨床状況に適用できます。たとえば、胸部 X 線、スクリーニング気管支鏡検査、または喀痰細胞診による臨床フォローアップの頻度を決定するために使用できます。さらに、収集された情報は、変換に必要な 1 つまたはいくつかの遺伝子変化を特定するのに役立ち、変換プロセスをさらに定義するために調査できます。

リンパ節における悪性細胞の存在は、肺がん患者の病期分類における重要なパラメーターです。リンパ節の評価は現在、組織病理学のみによって行われています。ステージ IB の肺がん患者 (2 cm を超える腫瘍でリンパ節転移がないことがわかっている) の肺がん患者の長期生存率は、ステージ IA (2 cm 未満の腫瘍でリンパ節転移がないことがわかっている) の患者よりも低いです。 . 同様に、組織学的に陽性のレベル 1 リンパ節に基づいてステージ II と判断された患者の生存率は、多くの場合、レベル 2 リンパ節転移を有するより高いステージの患者の生存率よりも優れていません。これらの観察結果は、組織学的評価では検出できないリンパ節に微小転移がしばしば存在することを示唆しています。この提案は、リンパ節の組織病理学的検査を潜在転移細胞を検出する方法で補完し、患者をより高い病期に割り当てることが患者の疾患負担をより正確に反映しているかどうかを判断します。これは、その後の治療や患者の転帰に影響を与える可能性があります。

研究の種類

観察的

入学 (推定)

6000

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究連絡先

名前：Julie Ward, BSN
電話番号：412-647-8583
メール：wardj@upmc.edu

研究連絡先のバックアップ

名前：Arjun Pennathur, MD
電話番号：412-647-7555
メール：pennathura@upmc.edu

研究場所

アメリカ
- Pennsylvania
  - Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
    - 募集
    - Hillman Cancer Center
    - 副調査官：
      
      Matthew Schuchert, MD
    - 副調査官：
      
      Rajiv Dhir, MD
    - コンタクト：
      
      Julie A Ward, BSN
      
      電話番号：412-647-8583
      
      メール：wardj@upmc.edu
    - 副調査官：
      
      Neil A. Christie, MD
    - 副調査官：
      
      Ryan Levy, MD
    - 副調査官：
      
      Omar Awais, DO
    - 副調査官：
      
      Tadeusz Witek, MD
    - 副調査官：
      
      Navid Ajabshir, MD
    - 副調査官：
      
      Evan Alicuben, MD
    - 副調査官：
      
      Renee Levesque, MD
    - 副調査官：
      
      James D. Luketich, MD
    - 副調査官：
      
      Vera S. Donnenberg, PhD
    - 主任研究者：
      
      Arjun Pennathur, MD
    - 副調査官：
      
      Liza Villaruz, MD
    - 副調査官：
      
      Laura Stabile, PhD
    - 副調査官：
      
      Christian Otero, MD
    - 副調査官：
      
      James Herman, MD
    - 副調査官：
      
      Gabriel Sica, MD
    - 副調査官：
      
      James Ackerman, MD
    - 副調査官：
      
      Meghan Tipre, Dr. P.H.
    - 副調査官：
      
      Thomas Melvin, MD
    - 副調査官：
      
      Juan Munoz Largacha, MD

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年～100年 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

サンプリング方法

非確率サンプル

調査対象母集団

適格な患者は治験責任医師の診療所から選択されます。

説明

包含基準:

肺がん、肺以外の原発部位からの肺転移、中皮腫、または悪性が非常に疑われる放射線学的病変の組織学的確認
書面によるインフォームドコンセント。
生検または外科的切除を予定している必要があります

除外基準:

なし

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定	時間枠
分子マーカーに関連する肺がんリスクのオッズ比時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし

二次結果の測定

結果測定	時間枠
遺伝的異常の評価のために NBEC および肺腫瘍を採取する。これは、気管支鏡検査および肺切除時に取得されます。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
PCR増幅、フローサイトメトリー、免疫組織化学、およびNBEC、腫瘍、隣接および正常な肺、および血液からの遺伝子分析を含む分子分析を実行します。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
プログラム細胞死を媒介する 3 つの分子である Fas、Fas リガンド、および FADD の変異および発現の変化を探すために、肺癌を含む複数の腫瘍細胞で発現することが最近示されました。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
洗浄液、腫瘍、肺組織に存在するサイトカインを分析します。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
腫瘍流出領域リンパ節および腫瘍組織に存在する細胞から T 細胞培養物を生成するため。ヒト腫瘍浸潤リンパ球 (TIL) および腫瘍細胞を分離し、数値的に拡大し、表現型および機能を特徴付けます。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
微小転移の潜在的な証拠として、肺内および縦隔リンパ節の腫瘍関連 mRNA (CEA やサイトケラチン-19 など) の発現を分析します。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
肺の切除中にアクセスのために除去されることがある、廃棄された肋骨切除材料から抽出された骨髄の転移性腫瘍を検出すること。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
生物学的サンプル中のバイオマーカーおよび循環腫瘍 DNA (ctDNA) を分析し、画像分析および結果と関連付けます。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
収集したサンプルについて、単一細胞分析、ゲノム、プロテオミクス、メタボロミクス、マイクロバイオーム、腫瘍微小環境、および免疫学的研究を実施する。時間枠：特定の時間枠なし	特定の時間枠なし
肺癌および中皮腫の治療のために切除を受ける被験者から「正常な」気管支上皮細胞（NBEC）、腫瘍、およびオルガノイドを取得/細胞培養で維持します。時間枠：特定の時間枠はありません	特定の時間枠はありません

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

University of Pittsburgh

協力者

National Institutes of Health (NIH)

捜査官

主任研究者：Arjun Pennathur, MD、Professor (with tenure) of Cardiothoracic Surgery

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始

1996年6月1日

一次修了 (推定)

2050年12月1日

研究の完了 (推定)

2050年12月1日

試験登録日

最初に提出

2006年1月18日

QC基準を満たした最初の提出物