폐암의 유전적 마커의 검출
폐암 개시 및 진행의 유전적 마커의 검출
연구 개요
상태
정황
상세 설명
발암의 다단계 이론은 발암 물질에 대한 노출로 인해 주로 또는 게놈의 기존 돌연변이에 중첩된 여러 활성화 유전적 변화의 발달을 포함합니다. 이러한 변화는 원암 유전자의 활성화, 종양 억제 유전자의 발현 부족 또는 위의 조합을 초래하며, 이들의 합은 악성 변형을 초래합니다. 기관지성 폐암에서 염색체 병변에 대한 상세한 분석은 염색체 1, 3, 7 및 20의 결실, 중복 또는 다염색체를 포함하여 몇 가지 반복되는 이상을 나타냅니다. 특히 3번 염색체 단완의 이상은 많은 소세포폐암과 비소세포폐암에서 발견되며 다염색체성 7은 비소세포폐암에서 자주 발견된다. 이러한 이상 중 다수는 확인된 의미가 없지만 분자 생물학의 현재 및 진화하는 기술을 적용하면 여러 종양에서 악성 표현형으로 이어지는 특정 게놈 변화가 밝혀졌습니다. 예를 들어 폴리머라제 연쇄 반응 증폭 기술을 적용하면 예를 들어 표피 성장 인자 수용체와 같은 성장 인자 또는 수용체의 과발현과 관련된 h- 및 k-ras 원암 유전자의 돌연변이가 발견되었습니다.
모든 상피 세포는 유사한 환경 조건에 노출되기 때문에 많은 세포가 동시에 돌연변이를 일으킬 가능성이 높습니다. 임상적으로 이는 폐암 환자의 10-20%가 동시에 또는 그 과정에서 나중에 다른 상피암이 발생하기 때문에 자주 명백합니다. 2차 악성 종양의 발병 소인은 다른 상피 표면에도 영향을 미치며, 예를 들어 두경부 암 환자는 호흡소화관에서 2차 악성 종양(기관지성 폐암)이 발병하는 경향이 강합니다. 미국의 전반적인 흡연율 감소에도 불구하고 2025년까지 폐암 및 기타 흡연 관련 암으로 매년 100,000명이 사망할 것으로 예상됩니다. 따라서 침습성 악성 병변이 발생하기 전에 이러한 변화를 식별하는 것이 폐암 발병 위험이 있는 환자에게 큰 도움이 될 것입니다. 이는 이미 암이 발병한 환자 또는 발암물질에 직업적(예: 석면) 또는 습관적(예: 담배 연기) 노출이 있을 수 있는 강한 가족력이 있는 환자의 경우 특히 그렇습니다. 전임상 단계에서 암의 식별은 예를 들어 흉부 X-레이 또는 객담 세포학 스크리닝으로 이전에 시도되었지만, 이러한 접근법은 유익한 것으로 입증되지 않았습니다. -표현형 변화. 여기에 요약된 제안은 이차 암 발병 위험이 있는 환자(기관지성 폐암 치료를 위해 1차 절제술을 받는 환자)의 기관지 조직을 검사하고 염색체 이상 및 돌연변이의 존재에 대해 생검 조직을 평가함으로써 이 문제를 명확히 하도록 설계되었습니다. h- 및 k-ras 원생 유전자. 이러한 변화는 명백한 병리학적 변화가 발생하기 전에 기도 상피 세포에서 오랜 기간 동안 존재할 수 있으며, 이러한 변화를 인식하는 방법은 악성 종양이 발생할 위험이 있는 환자를 평가하고 추적하는 데 유용할 것입니다.
폐암에서 림프절 상태의 중요성: 비소세포폐암(NSCLC) 환자에서 종양 단계는 예후를 결정하는 가장 강력한 요인입니다. 환자를 단계별로 계층화하면 모집단의 생존 통계를 기반으로 개별 치료 결정이 용이해집니다. 그러나 이러한 단계적 모집단 내에서 명백한 초기 질병을 가진 환자의 하위 집합은 여전히 암 재발을 겪을 것입니다. 이는 이러한 환자에서 소수의 파종성 종양 세포(미소전이)를 검출하는 현재의 병기 결정 방법이 불가능하기 때문입니다. 암 관련 메신저 RNA에 대한 역전사-PCR(RT-PCR)은 조직학적으로 음성인 림프절 표본에서 미세전이의 존재를 감지하는 것으로 나타났으며 이러한 발견은 불량한 결과와 관련이 있습니다. 불행하게도, 이 기술의 일상적인 임상 적용은 대조군 조직에서의 "거짓 양성" 결과와 질병 재발 예측에 대한 낮은 특이성으로 인해 제한되었습니다. 우리는 최근 정량적 RT-PCR(QRT-PCR)이 참 양성과 거짓 양성을 구별할 수 있고 이로 인해 재발을 예측하는 능력이 향상된다는 것을 보여주었습니다. 이 제안에서 우리는 정량적 RT-PCR을 사용하여 NSCLC에 대한 외과적 절제술을 받는 환자의 림프절을 분석하려고 합니다. 이 환자들은 종양 재발을 결정하기 위해 5년 동안 추적될 것입니다. 목표는 QRT-PCR을 사용하여 어떤 환자가 질병 재발 위험이 가장 높으며 따라서 보다 공격적인 치료의 혜택을 받을 수 있는지 식별하는 것입니다.
특정 목표
- 폐암 및 중피종의 치료를 위해 절제술을 받는 환자의 세포 배양 '정상' 기관지 상피 세포(NBEC) 및 종양을 획득하고 유지합니다.
- 유전적 이상을 평가하기 위해 NBEC 및 폐 종양을 채취합니다.
- 중합효소연쇄반응(PCR) 증폭, 유세포분석, 면역조직화학, K-ras 및 p53 원발암유전자의 돌연변이와 같은 평가를 위한 NBEC, 종양, 주변 및 정상 폐 및 혈액의 물질에 대한 유전자 분석을 포함한 분자 분석 수행 상피-중간엽 전이와 관련된 것과 같은 다른 후보 유전자 및 경로로서. 또한 프로그램된 세포 사멸을 매개하고 최근 폐암을 비롯한 여러 종양 세포에서 발현되는 것으로 밝혀진 세 가지 분자인 Fas, Fas 리간드 및 FADD의 발현에 대한 돌연변이 및 변경을 찾을 것입니다.
- 세척액, 종양 및 폐 조직에 존재하는 사이토카인을 분석합니다.
- 종양 배출 림프절 및 종양 조직에 존재하는 세포로부터 T 세포 배양물을 생산하기 위함. 미래의 세포 치료 임상 연구의 잠재적 개발을 위해 인간 종양 침윤 림프구(TIL) 및 종양 세포를 분리하고 수치적으로 확장하고 표현형 및 기능적으로 특성화합니다.
- 종양 관련 mRNA(암배아 항원(CEA), 시토케라틴-19, 간세포 성장 인자, 가스트린 방출 펩타이드(GRP) 수용체, 뉴로메딘-B(NMB) 수용체 등)의 발현에 대해 폐내 및 종격동 림프절을 분석하기 위해 ) 미세 전이의 잠재적 증거로.
- 폐기된 갈비뼈 절제 재료에서 추출한 골수에서 전이성 종양을 검출합니다.
- 생물학적 샘플에서 바이오마커 및 순환 종양 DNA(ctDNA)를 분석하고 이미징 분석 및 결과와 연관시킵니다.
- 수집된 샘플에 대한 게놈, 단백질체, 대사체, 미생물 및 면역학적 연구를 수행합니다.
중요성
몇몇 연구자들은 염색체 변화가 비소세포폐암에서 무작위가 아닌 패턴으로 발생한다는 사실을 이미 확립했습니다. 이러한 변화는 특정 유전적 변화와 관련되어 악성 표현형을 초래하는 것으로 보입니다. 또한, 많은 실험적 증거가 게놈의 점진적인 변화가 축적되어 악성 표현형을 초래하는 발암의 다단계 이론을 뒷받침합니다. 누적된 변경의 최종 제품은 발생하는 변경의 수와 심각도 및 기원 셀에 의해 결정됩니다. 우리는 특정 환자가 또 다른 악성 종양을 발병할 가능성을 나타내는 초기 변화(핵형 변화 또는 특정 점 돌연변이로 표현됨)를 확인할 수 있기를 희망합니다. 그런 다음 이 정보를 임상 상황에 적용하여 예를 들어 흉부 X-레이, 기관지경 검사 또는 객담 세포검사에 의한 임상 후속 조치의 빈도를 결정할 수 있습니다. 또한 수집된 정보는 변형에 필요한 하나 또는 몇 가지 유전적 변화를 식별하는 데 도움이 될 수 있으며, 그런 다음 변형 프로세스를 추가로 정의하기 위해 탐색할 수 있습니다.
림프절에 악성 세포의 존재는 폐암 환자의 병기 결정에 중요한 매개변수입니다. 림프절의 평가는 현재 조직병리학만으로 수행됩니다. IB기(종양이 2cm보다 큰 림프절 침범 없음)가 있는 폐암 환자의 장기 생존율은 IA기(2cm 미만의 종양에 림프절 침범 없음) 환자보다 낮습니다. . 마찬가지로, 조직학적으로 양성인 1단계 림프절에 근거하여 2기로 판단되는 환자의 생존율은 종종 2단계 림프절 침범이 있는 더 높은 단계의 환자보다 낫지 않습니다. 이러한 관찰은 미세전이가 종종 조직학적 평가로 감지할 수 없는 림프절에 존재함을 시사합니다. 이 제안은 잠재적인 전이 세포를 감지하는 방법으로 림프절의 조직병리학적 검사를 보완하여 환자를 더 높은 단계에 할당하는 것이 질병 부담을 더 정확하게 반영하는지 여부를 결정합니다. 이것은 후속 치료 및 환자 결과에 영향을 미칠 수 있습니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Julie Ward, BSN
- 전화번호: 412-647-8583
- 이메일: wardj@upmc.edu
연구 연락처 백업
- 이름: Arjun Pennathur, MD
- 전화번호: 412-647-7555
- 이메일: pennathura@upmc.edu
연구 장소
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Pennsylvania
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Pittsburgh, Pennsylvania, 미국, 15232
- 모병
- Hillman Cancer Center
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부수사관:
- Matthew Schuchert, MD
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부수사관:
- Rajiv Dhir, MD
-
연락하다:
- Julie A Ward, BSN
- 전화번호: 412-647-8583
- 이메일: wardj@upmc.edu
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부수사관:
- Neil A. Christie, MD
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부수사관:
- Ryan Levy, MD
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부수사관:
- Omar Awais, DO
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부수사관:
- Tadeusz Witek, MD
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부수사관:
- Navid Ajabshir, MD
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부수사관:
- Evan Alicuben, MD
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부수사관:
- Renee Levesque, MD
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부수사관:
- James D. Luketich, MD
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부수사관:
- Vera S. Donnenberg, PhD
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수석 연구원:
- Arjun Pennathur, MD
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부수사관:
- Liza Villaruz, MD
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부수사관:
- Laura Stabile, PhD
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부수사관:
- Christian Otero, MD
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부수사관:
- James Herman, MD
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부수사관:
- Gabriel Sica, MD
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부수사관:
- James Ackerman, MD
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부수사관:
- Meghan Tipre, Dr. P.H.
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부수사관:
- Thomas Melvin, MD
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부수사관:
- Juan Munoz Largacha, MD
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 폐암, 폐 외 원발 부위의 폐 전이, 중피종 또는 악성이 매우 의심되는 방사선학적 병변의 조직학적 확인
- 서면 동의서.
- 생검 또는 수술적 절제를 예약해야 합니다.
제외 기준:
없음
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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분자 마커와 관련된 폐암 위험에 대한 승산비
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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유전적 이상을 평가하기 위해 NBEC 및 폐 종양을 수확하기 위해; 이것은 기관지경 검사 및 폐 절제 시에 얻을 수 있습니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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PCR 증폭, 유세포분석, 면역조직화학, NBECs, 종양, 인접 및 정상 폐 및 혈액의 유전자 분석을 포함한 분자 분석을 수행합니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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Fas, Fas 리간드 및 FADD의 발현의 돌연변이 및 변경을 찾기 위해 프로그램된 세포 사멸을 매개하고 최근 폐암을 포함한 여러 종양 세포에서 발현되는 것으로 나타난 세 가지 분자입니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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세척액, 종양 및 폐 조직에 존재하는 사이토카인을 분석합니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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종양 배출 림프절 및 종양 조직에 존재하는 세포로부터 T 세포 배양물을 생산하기 위함. 분리하려면 수치적으로 확장하고 표현형 및 기능적으로 인간 종양 침윤 림프구(TIL) 및 종양 세포를 특성화합니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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미세전이의 잠재적인 증거로서 종양 관련 mRNA(예: CEA 및 사이토케라틴-19)의 발현에 대해 폐내 및 종격동 림프절을 분석합니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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폐기된 늑골 절제 재료에서 추출한 골수에서 전이성 종양을 발견하기 위해 폐 절제 시 접근을 위해 때때로 제거됩니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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생물학적 샘플에서 바이오마커 및 순환 종양 DNA(ctDNA)를 분석하고 이미징 분석 및 결과와 연관시킵니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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단일 세포 분석을 수행하기 위해 수집된 샘플에 대한 게놈, 단백질체, 대사체, 마이크로바이옴, 종양 미세 환경 및 면역학적 연구를 수행합니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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폐암종 및 중피종 치료를 위해 절제술을 받는 피험자로부터 "정상" 기관지 상피 세포(NBEC), 종양 및 오가노이드를 세포 배양에서 획득/유지합니다.
기간: 특정 기간 없음
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특정 기간 없음
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Arjun Pennathur, MD, Professor (with tenure) of Cardiothoracic Surgery
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정된)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
키워드
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- STUDY19060269
- UPCI #99-053 (기타 식별자: UPittsburgh Cancer Institute Protocol Review Committee)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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