デクスフェンフルラミン チャレンジと PET イメージングを組み合わせた MDMA ユーザーのセロトニン神経伝達の調査 (DEXFEN_PET)

はじめに: 精神刺激薬 3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン (MDMA、「エクスタシー」) の違法使用は、主要な公衆衛生上の問題と見なされています。 スイスでは、10 代の MDMA ユーザーの割合が近年増加し続けています。 2002 年の代表的な調査によると、スイスの 15 ～ 16 歳の学生の約 3.3% が少なくとも 1 回は MDMA を服用しています。 1994 年 (1.8%) と 1998 年 (1.9%) の対応するデータと比較すると、MDMA 使用の増加は明らかです。 スイスのアルコール依存症および薬物依存症予防研究所 (SFA/ISPA) の別の調査では、匿名でインタビューを受けた 15 歳から 39 歳の被験者の 2.2% が MDMA の経験を報告しています。 また、世界中で、MDMA は最も広く使用されている違法な向精神薬の 1 つであり、何百万人もの常用者がいます。

MDMA の急性投与は、5-HT トランスポーターの阻害と逆転を介して、セロトニン (5-HT) の迅速かつ顕著な放出をもたらします。 1980 年代後半以降、ヒト以外の霊長類を対象とした研究により、高用量の MDMA が、5-HT の最大 95% の枯渇を伴う 5-HT 神経終末のみの実質的かつ持続的な神経毒性の喪失を引き起こすという説得力のある証拠が提供されています。いくつかの脳領域で。 対照的に、ドーパミンやノルエピネフリンなどの他の神経伝達物質系は損傷を受けません。 その後、MDMA ユーザーを対象とした 2 つの研究でも、5-HT 枯渇のマーカーである 5-ヒドロキシ インドール酢酸の脳脊髄液 (CSF) 濃度が選択的に減少することが示されました。 対照的に、ドーパミンとノルエピネフリンの主要な代謝産物であるホモバニリン酸または 3-メトキシ-4-ヒドロキシフェニルグリコールの CSF 濃度は変化しませんでした。 セロトニン作動性放射性リガンドを用いたいくつかのイメージング研究では、MDMA ユーザーの皮質および皮質下の脳領域で 5-HT トランスポーター (SERT) 密度の低下が示されました。 さらに、電気生理学的研究では、MDMA の常連ユーザーにおける 5-HT システムの変化も示唆されています。 しかし、ヒトでのこれらの発見のほとんどは、方法論的な欠陥のために強く批判されてきました (例えば、 小さいサンプル サイズまたは適用された放射性リガンドの特異性の欠如)。 その結果、ヒトにおける MDMA の選択的セロトニン作動性神経毒性についての説得力のある証拠はまだありません。 さらに、動物における MDMA 神経毒性のメカニズムはまだ議論中です。

これらの留保にもかかわらず、MDMAユーザーは用量に関連した言語および視覚空間記憶の障害、実行機能および意思決定認知の障害を示すことが一貫して示されています. これまでのところ、これらの神経心理学的欠損の神経解剖学的根拠、および 5-HT 枯渇との関係は不明のままです。

動物のデータに基づいて、高用量または累積用量の MDMA が人間の脳の 5-HT ニューロンに損傷を与える可能性があります。 しかし、多数の方法論的問題とヒト被験者で実施された限られた数の研究のため、慢性的なMDMA曝露が長期にわたる5-HT欠乏症候群を引き起こし、結果として神経精神医学的リスクを伴うかどうかについての確固たる結論はまだ確立されていません. 人間の脳におけるMDMAの推定神経毒性にさらに対処するために、現在の受容体マッピング研究に加えて、セロトニン作動性神経伝達の新しい機能アッセイがこの問題を明確にするのに役立つ可能性があることを提案します. 具体的には、セロトニン放出剤デクスフェンフルラミン [(+)FEN] と組み合わせて陽電子放出断層撮影法 (PET) を使用した 5-HT チャレンジ研究は、生きている人間の脳における 5-HT システムの機能的完全性をテストする可能性があることを提案します。

目的: 以前のイメージング研究の障害を克服するために、より直接的なアプローチを使用して、人間の脳におけるセロトニン作動性機能の完全性を評価することを提案します。 PET および [18F]-アルタンセリンを使用した 5-HT2A 受容体マッピングを (+)FEN チャレンジと組み合わせて使用​​して、MDMA の現在および以前の使用者の 5-HT 放出能力を薬物未使用の対照被験者と比較して調査します。

[18F]-アルタンセリンの 5-HT2A 受容体への特異的結合の変化を (+)FEN 誘導の 5-HT 放出後に比較すると、MDMA の慢性的な乱用が人間の脳の機能変化につながるかどうか、また MDMA がユーザーは、慢性セロトニン欠乏症候群を発症するリスクが高くなり、認知障害やうつ病や不安に関連している可能性があります. in vivo での 5-HT 機能の生物学的マーカーにより、局所的な 5-HT 放出を局所的にマッピングすることが可能になり、したがって、仮定された 5-HT 枯渇が (+)FEN の作用に対して全体的または局所的な結果をもたらすかどうかを判断できるようになります。 推定される機能的影響 (調節、認知、および行動に影響を与える) は、5-HT 伝達が減少した領域に関連している可能性があります。

現在および以前の MDMA ユーザーを調査することにより、5-HT 枯渇の可逆性を評価します。 さらに、(+)FEN チャレンジ/PET イメージング技術は、MDMA 処理された霊長類で発生するように、5-HT 樹状突起の過神経支配 (「発芽」) による 5-HT 伝達の増加領域を明らかにする可能性があります。

PET研究の過程で、認知機能も測定します（例： 注意、視覚および作業記憶、学習、実行機能) および感情機能 (例: 不安、衝動性)、MDMA の慢性使用による変化が疑われます。 相関分析を使用して、変更された 5-HT 関数の外接領域が認知および/または行動パラメーターの特定の障害に関連付けられているかどうかを判断することを目指しています。

プロジェクトの現状とパイロット データ: トレーサー [18F]-アルタンセリンの放射合成は、GMP ガイドラインに従って確立され、検証されました。 (+)FEN および [18F]-アルタンセリンの研究と使用は、地元の倫理委員会、Swissmedic、およびスイス連邦公衆衛生局 (BAG) によって既に承認されています。 さらに、50 人以上の現在および以前の MDMA ユーザーと 20 人の薬物未使用の対照被験者がスクリーニングされ、一般的な選択基準を満たしていることがわかりました。 私たちの方法を 4 人の健康な人間のボランティアに適用して、私たちの概念を証明しました。 PETスキャンは、Logansのグラフィカルな方法に従って代謝物を補正し、正規化しました。 関心領域に基づく分析は、PMOD を使用して行われました。 [18F]-アルタンセリンの見かけの分布体積 (DV) は、すべての脳領域で約 11 ～ 15% 大幅に減少することがわかりました。 したがって、提案された方法は、人間の 5 HT 放出能力を調査するのに適しています。

作業仮説: (+)FEN 誘発 5-HT 放出は、[18F]-アルタンセリンに対する 5-HT2A 受容体の利用可能性を識別可能に変更し、MDMA に対する 5-HT 神経支配の空間的に不均一な脆弱性を明らかにするパターンであると仮定します。 [18F]-アルタンセリン DV は、(+)FEN チャレンジ後に、MDMA 未使用の対照被験者と比較して、現在の MDMA ユーザーではより少ない範囲で減少すると予測しています。 動物のデータと人間の最近の神経画像研究に基づいて、以前の MDMA ユーザーの機能回復は、セロトニン放出能力の正常化またはオーバーシュートによって明らかになるという仮説を立てています。

慢性的な MDMA ユーザーでは 5-HT 神経伝達が均一に減少するわけではありませんが、その毒性効果は前頭皮質や尾状核や視床などの皮質下構造で最も顕著になります。これらの領域は、非ヒト霊長類の MDMA 神経毒性に特に敏感な背側縫線核から生じる細い繊維によって神経支配されます。 最近のヒトでの研究の結果に基づいて、現在の MDMA ユーザーの認知機能、特に記憶と学習の用量に関連した障害、および状態不安の増加が予想され、その後、薬物使用の中止後に改善される可能性がありますが、回復する可能性があります。不完全であること。 最後に、認知機能の障害の程度は、測定された 5-HT 機能の低下と有意に相関すると仮定します。

研究デザイン: 現在の MDMA ユーザー、以前の MDMA ユーザー、および MDMA 未使用の対照被験者の 5-HT 神経伝達を比較するために、1 グループあたり 16 人の被験者が [18F]-アルタンセリン PET で 2 つの条件下で検査されます。 7日間の間隔で隔てられた2日間に、被験者はランダムな順序でプラセボまたは60 mgの（+）FENを受け取ります。 2時間後、頭部を部分的に固定した状態で被験者をGE PET/CTに配置します。 低線量 CT 透過スキャンの取得に続いて、[18F]-アルタンセリン (250 MBq、高比放射能) が 30 秒間ボーラスとして静脈内投与され、動的 PET データが一連の 36 フレームとして 90 分間取得されます。持続時間が 1 分から 10 分に増加します。 その後、被験者はケンブリッジ神経心理学的テスト自動バッテリー (CANTAB) から一連の認知タスクを受けます。 さらに、5-HT 放出に対する潜在的な感情反応、予想されるグループの違い、および感情反応の時間経過は、心理測定アンケート、特に状態特性不安インベントリー (STAI)、および形容詞気分評価尺度 (AMRS) を繰り返し使用することによって評価されます。 ）。 拡張スキャンおよび認知テスト中の間隔で、標準的な臨床手順による(+)FEN、プロラクチンおよびコルチゾール濃度のアッセイのために静脈血サンプルが収集されます。 神経内分泌反応は、個々の PET および神経心理学的検査結果と相関します。

被験者とスクリーニング手順: チューリッヒの「テクノ」および「レイブ」シーンに関連する場所で配布されたチラシを使用して、研究への参加者を募集し、薬物の予防/情報とハームリダクションに関与する地元の協会の助けを借りて. 実験グループは、性別、年齢、および大麻の使用について一致しています。 18 歳から 35 歳までの男女 16 人の被験者が、次の 3 つの実験グループのそれぞれに採用されます。過去 4 週間）、2）元 MDMA ユーザー（50 錠以上の生涯使用量を自己推定したが、被験者は少なくとも 1 年前からエクスタシーの使用を中止している）、および 3）MDMA 未使用の対照被験者。

被験者の健康状態は、心電図および標準検査パラメータを含む一般的な健康診断によって決定されます。 現在または過去の精神状態の被験者を除外するために、すべての被験者は、SKID-Iを使用して臨床心理士によって評価および診断されます。 募集中、潜在的な被験者には、（+）FENの投与、神経心理学的検査、PET測定、および関連する（放射線）リスクに関する広範な背景情報が提供され、書面によるインフォームドコンセントを与えるよう求められます。 このプロジェクトに参加するすべての被験者の特別な責任は、病院の保険でカバーされます。 妊娠は除外基準です。すべての女性の潜在的な被験者は、研究に参加する前に妊娠検査を実施することに同意する必要があります。

薬物の種類、最初と最後の使用、推定総使用量など、向精神薬使用の詳細な履歴が記録されます。 すべての被験者は、最初の PET スキャンの少なくとも 2 週間前に、向精神薬 (ニコチンと大麻​​を除く) の使用を控えることに同意する必要があります。 2 つの実験日のそれぞれの開始時に、尿サンプルが収集され、向精神薬または代謝物の存在についてスクリーニングされます。

プロジェクトの関連性: 私たちの方法論は、生きている人間の脳のセロトニン作動性機能を定量的に評価することを可能にします。 細胞内貯蔵小胞からの (+)FEN 誘導性 5-HT 放出と、それに続くシナプス後 5-HT2A 受容体での競合的に変化した [18F]-アルタンセリン結合の PET 評価の新しい組み合わせは、in vivo セロトニン機能のより直接的な生物学的マーカーを提供します。これまでに入手できたものよりも。 この新しい薬理学的課題/PET ニューロイメージング アプローチを MDMA の現在および以前のユーザーのグループに適用することにより、特に 5-HT 変化の可逆性に関する論争に関して、MDMA 使用の議論されている機能的結果において重要な新しい洞察を得ることができます。 MDMAの使用を中止した後。 MDMA ユーザーの 2 つのグループと薬物未使用のコホートにおける (+)FEN チャレンジ後の局所的な 5-HT 放出の地形マッピングは、慢性的な MDMA ユーザーがグローバルな 5-HT 欠乏症を発症するリスクに直面している場合、論争の的となっている問題を評価するのに役立ちます。認知的および感情的な変化を特徴とする症候群。 このプロジェクトが成功裏に完了することは、MDMA の使用に関する一般の教育と害の軽減に有益な意味を持つはずであり、また慢性 MDMA ユーザーの可能な治療オプションの開発を促進する可能性があります。