Undersøkelse av serotonin-nevrotransmisjon hos MDMA-brukere som bruker kombinert dexfenfluraminutfordring og PET-bildebehandling (DEXFEN_PET)

Introduksjon: Ulovlig bruk av psykostimulanten 3,4-metylendioksymetamfetamin (MDMA, "ecstasy") anses som et stort folkehelseproblem. I Sveits har andelen tenåringsbrukere av MDMA økt kontinuerlig de siste årene. I følge en representativ undersøkelse fra 2002 har omtrent 3,3 % av de 15-16 år gamle studentene i Sveits tatt MDMA minst én gang. Sammenlignet med tilsvarende data fra 1994 (1,8 %) og 1998 (1,9 %), er økningen i MDMA-bruk tydelig blant. I en annen undersøkelse fra Swiss Institute for the Prevention of Alcoholism and Drug Addiction (SFA/ISPA) rapporterte 2,2 % av de anonymt intervjuede forsøkspersonene mellom 15 og 39 år erfaringer med MDMA. Også på verdensbasis har MDMA blitt et av de mest brukte illegale psykoaktive stoffene, med millioner av faste brukere.

Akutt administrering av MDMA gir en rask og markert frigjøring av serotonin (5-HT) via hemming og reversering av 5-HT-transportøren. Siden slutten av 1980-tallet har studier på ikke-menneskelige primater gitt overbevisende bevis for at høye doser av MDMA forårsaker et betydelig og vedvarende langsiktig nevrotoksisk tap av utelukkende 5-HT-nerveterminaler med en tilhørende uttømming på opptil 95 % av 5-HT i flere hjerneområder. I kontrast forblir andre nevrotransmittersystemer som dopamin eller noradrenalin uskadet. Senere har to studier med MDMA-brukere også vist selektive reduksjoner i cerebrospinalvæske (CSF) konsentrasjoner av 5-hydroksyindoleddiksyre, en markør for 5-HT-utarming. I motsetning til dette var CSF-konsentrasjoner av homovanillinsyre eller 3-metoksy-4-hydroksyfenylglykol, hovedmetabolittene av dopamin og noradrenalin, uendret. Noen avbildningsstudier med serotonerge radioligander viste reduserte 5-HT-transportører (SERT) tettheter i kortikale og subkortikale hjerneregioner hos MDMA-brukere. Dessuten har elektrofysiologiske studier også antydet endringer av 5-HT-systemet hos vanlige brukere av MDMA. Imidlertid har de fleste av disse funnene hos mennesker blitt sterkt kritisert for metodologiske feil (f. små prøvestørrelser eller mangel på spesifisitet for de påførte radioligandene). Følgelig er det foreløpig ingen overbevisende bevis for en selektiv serotonerg nevrotoksisitet av MDMA hos mennesker. Dessuten er mekanismen for MDMA-nevrotoksisitet hos dyr fortsatt under debatt.

Til tross for disse forbeholdene, har det konsekvent vist seg at MDMA-brukere viser doserelaterte svekkelser av verbal og visuelt-romlig hukommelse, og svekkelser av eksekutive funksjoner og beslutningstakingkognisjon. Så langt er det nevroanatomiske grunnlaget for disse nevropsykologiske underskuddene, og deres forhold til 5-HT-utarming, fortsatt uklart.

På grunnlag av dyredata er det sannsynlig at MDMA ved høye eller kumulative doser skader 5-HT-neuroner i den menneskelige hjernen. På grunn av et mangfold av metodologiske problemer og et begrenset antall studier utført på mennesker, kan det ennå ikke fastsettes noen sikre konklusjoner om kronisk MDMA-eksponering gir et langvarig 5-HT-mangelsyndrom, med påfølgende nevropsykiatriske risikoer. For ytterligere å adressere den antatte nevrotoksisiteten til MDMA i den menneskelige hjernen, foreslår vi at, i tillegg til de nåværende reseptorkartleggingsstudiene, kan nye funksjonelle analyser av serotonerg nevrotransmisjon være nyttige for å avklare dette problemet. Spesifikt foreslår vi at 5-HT-utfordringsstudier ved bruk av positronemisjonstomografi (PET) i forbindelse med serotoninfrigjøreren dexfenfluramine [(+)FEN] kan teste den funksjonelle integriteten til 5-HT-systemet i den levende menneskelige hjernen.

Mål: For å overvinne hindringer fra tidligere avbildningsstudier foreslår vi å bruke en mer direkte tilnærming for å vurdere integriteten til serotonerg funksjon i den menneskelige hjernen. 5-HT2A-reseptorkartlegging med PET og [18F]-altanserin, i kombinasjon med (+)FEN-utfordring, skal brukes til å undersøke 5-HT-frigjøringskapasiteten hos nåværende og tidligere brukere av MDMA sammenlignet med medikamentnaive kontrollpersoner.

Vi forventer at sammenligningen av endret spesifikk binding av [18F]-altanserin til 5-HT2A-reseptorer etter (+)FEN-indusert 5-HT-frigjøring vil avsløre om kronisk misbruk av MDMA fører til funksjonelle endringer i den menneskelige hjernen, og om MDMA brukere står overfor en økt risiko for å utvikle et kronisk serotonin-mangelsyndrom, muligens assosiert med kognitiv svikt og depresjon eller angst. Vår biologiske markør for 5-HT-funksjon in vivo skal gjøre oss i stand til topografisk å kartlegge regional 5-HT-frigjøring, og dermed bestemme om den antatte 5-HT-uttømmingen har globale eller fokale konsekvenser for virkningen av (+)FEN. De antatte funksjonelle konsekvensene (affektregulering, kognisjon og atferd) kan knyttes til områder med redusert 5-HT-overføring.

Ved å undersøke nåværende og tidligere MDMA-brukere skal vi vurdere reversibiliteten til 5-HT-uttømming. Videre kan vår (+)FEN-utfordring/PET-bildeteknikk avsløre områder med økt 5-HT-overføring på grunn av hyperinnervering av 5-HT-dendritter ("spirer"), som forekommer hos MDMA-behandlede primater.

I løpet av PET-studien skal vi også måle kognitive (f.eks. oppmerksomhet, visuelt og arbeidsminne, læring, eksekutiv funksjon) og affektive funksjoner (f.eks. angst, impulsivitet), mistenkt for å være endret på grunn av kronisk MDMA-bruk. Ved å bruke korrelasjonsanalyser tar vi sikte på å bestemme om omskrevne regioner med endret 5-HT-funksjon er assosiert med spesifikke svekkelser i kognitive og/eller atferdsmessige parametere.

Nåværende status for prosjektet og pilotdata: Radiosyntesen av sporstoffet [18F]-altanserin ble etablert og validert i henhold til GMP-retningslinjer. Studien og bruken av (+)FEN og [18F]-altanserin er allerede godkjent av den lokale etiske komiteen, Swissmedic og det sveitsiske føderale kontoret for folkehelse (BAG). Videre har mer enn 50 nåværende og tidligere MDMA-brukere og 20 narkotikanaive kontrollpersoner blitt screenet, og funnet å oppfylle generelle inklusjonskriterier. Vi brukte metoden vår på fire friske frivillige for å bevise konseptet vårt. PET-skanningene ble metabolittkorrigert og normalisert i henhold til Logans grafiske metode. Regionene med interessebasert analyse ble gjort med PMOD. Vi fant at det tilsynelatende distribusjonsvolumet (DV) av [18F]-altanserin ble sterkt redusert i alle hjerneregioner med omtrent 11 til 15 %. Dermed er den foreslåtte metoden egnet til å undersøke 5-HT-frigjøringskapasitet hos mennesker.

Arbeidshypoteser: Vi antar at (+)FEN-fremkalt 5-HT-frigjøring merkbart vil endre tilgjengeligheten av 5-HT2A-reseptorer til [18F]-altanserin, med et mønster som avslører den romlige heterogene sårbarheten til 5-HT-innerveringer overfor MDMA. Vi spår at [18F]-altanserin DV vil avta etter (+)FEN-utfordring i mindre grad hos nåværende MDMA-brukere sammenlignet med MDMA-naive kontrollpersoner. På grunnlag av dyredata og nyere nevroimaging-studier hos mennesker, antar vi at funksjonell utvinning hos tidligere MDMA-brukere vil vise seg ved en normalisering eller overskridelse av serotoninfrigjøringskapasiteten.

5-HT nevrotransmisjon vil ikke reduseres homogent hos kroniske MDMA-brukere, men at toksiske effekter vil være mest tydelig i frontal cortex og subkortikale strukturer som caudate nucleus og thalamus; disse områdene innerveres av fine fibre som stammer fra de dorsale raphe-kjernene som er spesielt følsomme for MDMA-nevrotoksisitet hos ikke-menneskelige primater. Basert på resultater fra nyere menneskelige studier, forventer vi dessuten en doserelatert svekkelse av kognitive funksjoner, spesielt av hukommelse og læring, samt en økt tilstandsangst hos nåværende MDMA-brukere, etterfulgt av bedring etter opphør av narkotikabruk, selv om restitusjon kan være ufullstendig. Til slutt antar vi at graden av svekkelse av kognitive funksjoner vil korrelere signifikant med den målte reduksjonen av 5-HT-funksjon.

Studiedesign: For å sammenligne 5-HT-nevrotransmisjon hos nåværende MDMA-brukere, tidligere MDMA-brukere og MDMA-naive kontrollpersoner, vil 16 personer per gruppe bli undersøkt med [18F]-altanserin PET under to forhold. På to dager - atskilt med et intervall på 7 dager - vil forsøkspersonene få, i tilfeldig rekkefølge, placebo eller 60 mg (+)FEN. To timer senere vil forsøkspersonene bli plassert i GE PET/CT med hodet delvis immobilisert. Etter innhenting av en lavdose CT-overføringsskanning, vil [18F]-altanserin (250 MBq, høy spesifikk aktivitet) administreres intravenøst ​​som en bolus over 30 sekunder, og dynamiske PET-data vil bli innhentet i løpet av 90 minutter som en serie på 36 bilder øker i varighet fra ett minutt til ti minutter. Deretter vil forsøkspersonene gjennomgå en rekke kognitive oppgaver fra Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Dessuten vil potensielle affektive reaksjoner på 5-HT-utgivelsen, forventede gruppeforskjeller og tidsforløpet for affektiv reaksjon bli vurdert ved gjentatt bruk av psykometriske spørreskjemaer, spesielt State-Trait Anxiety Inventory (STAI) og Adjective Mood Rating Scale (AMRS). ). Ved intervaller under den utvidede skanningen og kognitiv testing vil venøse blodprøver bli samlet inn for analyse av (+)FEN, prolaktin og kortisolkonsentrasjoner ved standard kliniske prosedyrer. De nevroendokrine responsene vil være korrelert med de individuelle PET- og nevropsykologiske testresultatene.

Emner og screeningsprosedyre: Deltakere til studien rekrutteres ved hjelp av flyers distribuert på steder tilknyttet "techno" og "rave"-scenen i Zürich, med hjelp fra lokale foreninger involvert i narkotikaforebygging/informasjon og skadereduksjon. Eksperimentelle grupper matches for kjønn, alder og cannabisbruk. Seksten forsøkspersoner av begge kjønn, i alderen 18 til 35 år, vil bli rekruttert til hver av de følgende tre eksperimentelle gruppene: 1) Nåværende MDMA-brukere (selvestimert livstidsbruk av ≥ 50 tabletter av "Ecstasy", siste inntak dateres tilbake innen de siste 4 ukene), 2) tidligere MDMA-brukere (selvestimert livstidsbruk av ≥ 50 tabletter, men forsøkspersoner vil ha sluttet å bruke Ecstasy i minst ett år før inkludering), og 3) MDMA-naive kontrollpersoner.

Helsen til forsøkspersonene vil bli bestemt ved en generell medisinsk undersøkelse inkludert elektrokardiogram og standard laboratorieparametre. For å ekskludere forsøkspersoner med nåværende eller tidligere psykiatriske tilstander, vil alle forsøkspersoner bli vurdert og diagnostisert av en klinisk psykolog ved bruk av SKID-I. Under rekrutteringer vil potensielle forsøkspersoner bli gitt omfattende bakgrunnsinformasjon om administrering av (+)FEN, nevropsykologisk testing, PET-tiltak og tilhørende (strålings)risiko, og vil deretter bli invitert til å gi sitt skriftlige informerte samtykke. Særskilt ansvar dekkes av sykehusforsikring for alle fag som deltar i dette prosjektet. Graviditet er et eksklusjonskriterium; alle kvinnelige potensielle testpersoner må godta å gjennomføre en graviditetstest før de går inn i studien.

En detaljert historie om bruk av psykoaktive stoffer, inkludert type rusmidler, første og siste bruk, og estimert total bruk vil bli registrert. Alle forsøkspersoner må samtykke i å avstå fra å bruke psykoaktive stoffer (unntatt nikotin og cannabis) i minst to uker før den første PET-skanningen. I begynnelsen av hver av de to forsøksdagene vil urinprøver bli samlet inn og screenet for tilstedeværelse av psykoaktive stoffer eller metabolitter.

Prosjektets relevans: Vår metodikk vil tillate oss å kvantitativt vurdere serotonerge funksjoner i den levende menneskelige hjernen. Den nye kombinasjonen av (+)FEN-indusert frigjøring av 5-HT fra intracellulære lagringsvesikler og påfølgende PET-vurdering av kompetitivt endret [18F]-altanserinbinding ved postsynaptiske 5-HT2A-reseptorer vil gi en mer direkte biologisk markør for in vivo serotoninfunksjon enn det som hittil har vært tilgjengelig. Ved å bruke denne nye farmakologiske utfordringen/PET-nevroimaging-tilnærmingen til grupper av nåværende og tidligere brukere av MDMA, vil vi kunne få viktig ny innsikt i de omdiskuterte funksjonelle konsekvensene av MDMA-bruk, spesielt angående kontroversen om reversibiliteten til 5-HT-endringer etter opphør av MDMA-bruk. Den topografiske kartleggingen av regional 5-HT-frigjøring etter (+)FEN-utfordring i to grupper av MDMA-brukere og i en narkotika-naiv kohort vil bidra til å vurdere det omstridte spørsmålet dersom kroniske MDMA-brukere står overfor risikoen for å utvikle en global 5-HT-mangel syndrom, preget av kognitive og affektive endringer. Vellykket gjennomføring av dette prosjektet bør ha nyttige implikasjoner for offentlig utdanning og skadereduksjon med hensyn til MDMA-bruk, og kan også lette utviklingen av mulige behandlingsalternativer for kroniske MDMA-brukere.