Untersuchung der Serotonin-Neurotransmission bei MDMA-Konsumenten unter Verwendung einer kombinierten Dexfenfluramin-Challenge und PET-Bildgebung (DEXFEN_PET)

Einleitung: Der illegale Konsum des Psychostimulans 3,4-Methylendioxymethamphetamin (MDMA, „Ecstasy“) gilt als ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit. In der Schweiz hat der Anteil jugendlicher MDMA-Konsumenten in den letzten Jahren kontinuierlich zugenommen. Gemäss einer repräsentativen Umfrage aus dem Jahr 2002 haben etwa 3,3 % der 15-16-jährigen Schüler in der Schweiz mindestens einmal MDMA eingenommen. Verglichen mit den entsprechenden Daten aus den Jahren 1994 (1,8 %) und 1998 (1,9 %) ist der Anstieg des MDMA-Konsums bei den Jugendlichen offensichtlich. In einer weiteren Umfrage des Schweizerischen Instituts für Alkohol- und Drogenprävention (SFA/ISPA) berichteten 2,2 % der anonym befragten Personen zwischen 15 und 39 Jahren von Erfahrungen mit MDMA. Auch weltweit ist MDMA mit Millionen regelmäßiger Konsumenten zu einer der am weitesten verbreiteten illegalen psychoaktiven Drogen geworden.

Die akute Verabreichung von MDMA bewirkt eine schnelle und deutliche Freisetzung von Serotonin (5-HT) durch Hemmung und Umkehrung des 5-HT-Transporters. Seit den späten 1980er Jahren haben Studien an nichtmenschlichen Primaten überzeugende Beweise dafür erbracht, dass hohe MDMA-Dosen einen erheblichen und anhaltenden neurotoxischen Langzeitverlust ausschließlich von 5-HT-Nervenenden mit einer damit verbundenen Verarmung von bis zu 95 % von 5-HT verursachen in mehreren Hirnregionen. Andere Neurotransmittersysteme wie Dopamin oder Noradrenalin bleiben dagegen unbeschädigt. In der Folge haben zwei Studien mit MDMA-Konsumenten auch selektive Abnahmen der Konzentrationen von 5-Hydroxyindolessigsäure, einem Marker für 5-HT-Mangel, in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) gezeigt. Im Gegensatz dazu waren die CSF-Konzentrationen von Homovanillinsäure oder 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol, den Hauptmetaboliten von Dopamin und Norepinephrin, unverändert. Einige bildgebende Studien mit serotonergen Radioliganden zeigten reduzierte 5-HT-Transporter (SERT)-Dichten in kortikalen und subkortikalen Gehirnregionen von MDMA-Konsumenten. Darüber hinaus haben elektrophysiologische Studien auch Veränderungen des 5-HT-Systems bei regelmäßigen MDMA-Konsumenten nahegelegt. Die meisten dieser Befunde beim Menschen wurden jedoch wegen methodischer Mängel stark kritisiert (z. kleine Probengrößen oder mangelnde Spezifität der verwendeten Radioliganden). Folglich gibt es bisher keinen überzeugenden Beweis für eine selektive serotonerge Neurotoxizität von MDMA beim Menschen. Darüber hinaus wird der Mechanismus der MDMA-Neurotoxizität bei Tieren noch diskutiert.

Trotz dieser Vorbehalte wurde durchweg gezeigt, dass MDMA-Konsumenten dosisabhängige Beeinträchtigungen des verbalen und visuell-räumlichen Gedächtnisses sowie Beeinträchtigungen der Exekutivfunktionen und der Entscheidungsfindung aufweisen. Bisher sind die neuroanatomischen Grundlagen dieser neuropsychologischen Defizite und ihr Zusammenhang mit dem 5-HT-Mangel unklar.

Auf der Grundlage von Tierdaten ist es wahrscheinlich, dass MDMA in hohen oder kumulativen Dosen 5-HT-Neuronen im menschlichen Gehirn schädigt. Aufgrund einer Vielzahl methodischer Probleme und einer begrenzten Anzahl von Studien, die an Menschen durchgeführt wurden, können jedoch noch keine sicheren Schlussfolgerungen gezogen werden, ob eine chronische MDMA-Exposition ein lang anhaltendes 5-HT-Mangelsyndrom mit daraus resultierenden neuropsychiatrischen Risiken hervorruft. Um die mutmaßliche Neurotoxizität von MDMA im menschlichen Gehirn weiter anzugehen, schlagen wir vor, dass zusätzlich zu den vorliegenden Rezeptorkartierungsstudien neuartige funktionelle Assays der serotonergen Neurotransmission nützlich sein könnten, um dieses Problem zu klären. Insbesondere schlagen wir vor, dass 5-HT-Provokationsstudien unter Verwendung von Positronen-Emissions-Tomographie (PET) in Verbindung mit dem Serotoninfreisetzer Dexfenfluramin [(+)FEN] die funktionelle Integrität des 5-HT-Systems im lebenden menschlichen Gehirn testen können.

Ziele: Um die Hindernisse früherer bildgebender Studien zu überwinden, schlagen wir vor, einen direkteren Ansatz zu verwenden, um die Integrität der serotonergen Funktion im menschlichen Gehirn zu beurteilen. 5-HT2A-Rezeptorkartierung mit PET und [18F]-Altanserin in Kombination mit (+)FEN-Challenge soll verwendet werden, um die 5-HT-Freisetzungskapazität bei aktuellen und ehemaligen MDMA-Konsumenten im Vergleich zu drogennaiven Kontrollpersonen zu untersuchen.

Wir gehen davon aus, dass der Vergleich der veränderten spezifischen Bindung von [18F]-Altanserin an 5-HT2A-Rezeptoren nach (+)FEN-induzierter 5-HT-Freisetzung Aufschluss darüber geben wird, ob chronischer Missbrauch von MDMA zu funktionellen Veränderungen im menschlichen Gehirn führt und ob MDMA Benutzer sind einem erhöhten Risiko ausgesetzt, ein chronisches Serotoninmangelsyndrom zu entwickeln, das möglicherweise mit kognitiven Beeinträchtigungen und Depressionen oder Angstzuständen einhergeht. Unser biologischer Marker für die 5-HT-Funktion in vivo soll es uns ermöglichen, die regionale 5-HT-Freisetzung topographisch zu kartieren und somit zu bestimmen, ob die hypothetische 5-HT-Verarmung globale oder fokale Konsequenzen für die Wirkung von (+)FEN hat. Die mutmaßlichen funktionellen Konsequenzen (Affektregulation, Kognition und Verhalten) können mit Regionen reduzierter 5-HT-Übertragung in Verbindung gebracht werden.

Durch die Untersuchung aktueller und ehemaliger MDMA-Konsumenten werden wir die Reversibilität der 5-HT-Verarmung bewerten. Darüber hinaus kann unsere (+)FEN-Challenge/PET-Bildgebungstechnik Regionen mit erhöhter 5-HT-Übertragung aufgrund von Hyperinnervation von 5-HT-Dendriten ("Sprossen") zeigen, wie es bei mit MDMA behandelten Primaten auftritt.

Im Rahmen der PET-Studie werden wir auch kognitive (z.B. Aufmerksamkeit, visuelles und Arbeitsgedächtnis, Lernen, exekutive Funktion) und affektive Funktionen (z. Angst, Impulsivität), vermutlich durch chronischen MDMA-Konsum verändert. Mittels Korrelationsanalysen wollen wir feststellen, ob umschriebene Regionen mit veränderter 5-HT-Funktion mit spezifischen Beeinträchtigungen kognitiver und/oder Verhaltensparameter assoziiert sind.

Aktueller Projektstand und Pilotdaten: Die Radiosynthese des Tracers [18F]-Altanserin wurde nach GMP-Richtlinien etabliert und validiert. Die Studie und der Einsatz von (+)FEN und [18F]-Altanserin wurde bereits von der lokalen Ethikkommission, Swissmedic und dem Bundesamt für Gesundheit (BAG) genehmigt. Darüber hinaus wurden mehr als 50 gegenwärtige und ehemalige MDMA-Konsumenten und 20 drogennaive Kontrollpersonen gescreent, und es wurde festgestellt, dass sie die allgemeinen Einschlusskriterien erfüllen. Wir wandten unsere Methode an vier gesunden menschlichen Freiwilligen an, um unser Konzept zu beweisen. Die PET-Scans wurden nach der grafischen Methode von Logans metabolitkorrigiert und normalisiert. Die Regions of Interest-basierte Analyse wurde mit PMOD durchgeführt. Wir fanden heraus, dass das scheinbare Verteilungsvolumen (DV) von [18F]-Altanserin in allen Hirnregionen um etwa 11 bis 15 % stark verringert war. Somit ist das vorgeschlagene Verfahren geeignet, die 5-HT-Freisetzungskapazität beim Menschen zu untersuchen.

Arbeitshypothesen: Wir nehmen an, dass die durch (+)FEN hervorgerufene 5-HT-Freisetzung die Verfügbarkeit von 5-HT2A-Rezeptoren für [18F]-Altanserin erkennbar verändert, mit einem Muster, das die räumlich heterogene Anfälligkeit von 5-HT-Innervationen gegenüber MDMA offenbart. Wir sagen voraus, dass die [18F]-Altanserin-DV nach einer (+)FEN-Provokation bei aktuellen MDMA-Konsumenten in geringerem Maße abnehmen wird als bei MDMA-naiven Kontrollpersonen. Auf der Grundlage von Tierdaten und neueren Neuroimaging-Studien beim Menschen stellen wir die Hypothese auf, dass sich die funktionelle Erholung bei ehemaligen MDMA-Konsumenten durch eine Normalisierung oder Überschreitung der Serotonin-Freisetzungskapazität manifestieren wird.

Die 5-HT-Neurotransmission wird bei chronischen MDMA-Konsumenten nicht homogen reduziert, aber diese toxischen Wirkungen werden am deutlichsten im frontalen Kortex und subkortikalen Strukturen wie Nucleus caudatus und Thalamus sein; diese Regionen werden von feinen Fasern innerviert, die aus den dorsalen Raphe-Kernen entstehen, die bei nichtmenschlichen Primaten besonders empfindlich auf MDMA-Neurotoxizität reagieren. Basierend auf den Ergebnissen neuerer Studien am Menschen erwarten wir außerdem eine dosisabhängige Beeinträchtigung der kognitiven Funktionen, insbesondere des Gedächtnisses und des Lernens, sowie eine erhöhte Zustandsangst bei derzeitigen MDMA-Konsumenten, gefolgt von einer Verbesserung nach Beendigung des Drogenkonsums, obwohl eine Erholung möglich ist unvollständig sein. Schließlich stellen wir die Hypothese auf, dass der Grad der Beeinträchtigung kognitiver Funktionen signifikant mit der gemessenen Reduktion der 5-HT-Funktion korreliert.

Studiendesign: Um die 5-HT-Neurotransmission bei aktuellen MDMA-Konsumenten, ehemaligen MDMA-Konsumenten und MDMA-naiven Kontrollpersonen zu vergleichen, werden 16 Probanden pro Gruppe mit [18F]-Altanserin-PET unter zwei Bedingungen untersucht. An zwei Tagen – getrennt durch einen Abstand von 7 Tagen – erhalten die Probanden in zufälliger Reihenfolge Placebo oder 60 mg (+)FEN. Zwei Stunden später werden die Probanden mit teilweise immobilisiertem Kopf im GE PET/CT positioniert. Nach der Erfassung eines Niedrigdosis-CT-Transmissionsscans wird [18F]-Altanserin (250 MBq, hohe spezifische Aktivität) intravenös als Bolus über 30 Sekunden verabreicht, und dynamische PET-Daten werden während 90 Minuten als Serie von 36 Einzelbildern erfasst Verlängerung der Dauer von einer Minute auf zehn Minuten. Anschließend werden die Probanden einer Reihe von kognitiven Aufgaben aus dem Cambridge Neuropsychology Test Automated Battery (CANTAB) unterzogen. Darüber hinaus werden potenzielle affektive Reaktionen auf die 5-HT-Freisetzung, erwartete Gruppenunterschiede und der zeitliche Verlauf der affektiven Reaktion durch wiederholte Verwendung psychometrischer Fragebögen, insbesondere des State-Trait Anxiety Inventory (STAI) und der Adjective Mood Rating Scale (AMRS ). Während der erweiterten Scanning- und kognitiven Tests werden in regelmäßigen Abständen venöse Blutproben entnommen, um die (+)FEN-, Prolaktin- und Cortisolkonzentrationen durch klinische Standardverfahren zu bestimmen. Die neuroendokrinen Reaktionen werden mit den individuellen PET- und neuropsychologischen Testergebnissen korreliert.

Probanden und Screening-Verfahren: Die Rekrutierung der Studienteilnehmer erfolgt mittels Flyern, die an Orten der «Techno»- und «Rave»-Szene in Zürich verteilt werden, mit Hilfe lokaler Vereine der Suchtprävention/-information und Schadensminimierung. Versuchsgruppen werden nach Geschlecht, Alter und Cannabiskonsum abgeglichen. Sechzehn Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 18 bis 35 Jahren werden für jede der folgenden drei Versuchsgruppen rekrutiert: 1) Derzeitige MDMA-Konsumenten (selbst eingeschätzter lebenslanger Konsum von ≥ 50 Tabletten „Ecstasy“, die letzte Einnahme liegt zurück der letzten 4 Wochen), 2) ehemalige MDMA-Konsumenten (selbst eingeschätzte lebenslange Einnahme von ≥ 50 Tabletten, aber die Probanden haben vor der Aufnahme mindestens ein Jahr lang aufgehört, Ecstasy zu konsumieren) und 3) MDMA-naive Kontrollpersonen.

Der Gesundheitszustand der Probanden wird durch eine allgemeine medizinische Untersuchung einschließlich Elektrokardiogramm und Standardlaborparametern festgestellt. Um Probanden mit aktuellen oder früheren psychiatrischen Erkrankungen auszuschließen, werden alle Probanden von einem klinischen Psychologen unter Verwendung des SKID-I beurteilt und diagnostiziert. Während der Rekrutierung werden potenzielle Probanden mit ausführlichen Hintergrundinformationen zur Verabreichung von (+)FEN, neuropsychologischen Tests, PET-Maßnahmen und damit verbundenen (Strahlungs-)Risiken versorgt und anschließend aufgefordert, ihre schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Die besondere Haftpflicht ist für alle an diesem Projekt beteiligten Probanden durch die Krankenhausversicherung abgedeckt. Schwangerschaft ist ein Ausschlusskriterium; alle weiblichen potenziellen Probandinnen müssen sich bereit erklären, einen Schwangerschaftstest durchzuführen, bevor sie an der Studie teilnehmen.

Eine detaillierte Vorgeschichte des psychoaktiven Drogenkonsums, einschließlich der Art der Drogen, des ersten und letzten Konsums und des geschätzten Gesamtkonsums, wird aufgezeichnet. Alle Probanden müssen zustimmen, mindestens zwei Wochen vor dem ersten PET-Scan auf den Konsum von psychoaktiven Drogen (außer Nikotin und Cannabis) zu verzichten. Zu Beginn jedes der beiden Versuchstage werden Urinproben gesammelt und auf das Vorhandensein von psychoaktiven Drogen oder Metaboliten untersucht.

Relevanz des Projekts: Unsere Methodik wird es uns ermöglichen, serotonerge Funktionen im lebenden menschlichen Gehirn quantitativ zu bewerten. Die neuartige Kombination aus (+)FEN-induzierter Freisetzung von 5-HT aus intrazellulären Speichervesikeln und anschließender PET-Untersuchung der kompetitiv veränderten [18F]-Altanserin-Bindung an postsynaptischen 5-HT2A-Rezeptoren wird einen direkteren biologischen Marker für die In-vivo-Serotoninfunktion liefern als bisher verfügbar war. Durch die Anwendung dieses neuen pharmakologischen Herausforderungs-/PET-Neuroimaging-Ansatzes auf Gruppen aktueller und ehemaliger MDMA-Konsumenten werden wir in der Lage sein, wichtige neue Einblicke in die diskutierten funktionellen Folgen des MDMA-Konsums zu gewinnen, insbesondere in Bezug auf die Kontroverse über die Reversibilität von 5-HT-Veränderungen nach Beendigung des MDMA-Konsums. Die topografische Kartierung der regionalen 5-HT-Freisetzung nach (+)FEN-Provokation in zwei Gruppen von MDMA-Konsumenten und in einer drogennaiven Kohorte wird helfen, das umstrittene Thema zu beurteilen, ob chronische MDMA-Konsumenten dem Risiko ausgesetzt sind, einen globalen 5-HT-Mangel zu entwickeln Syndrom, gekennzeichnet durch kognitive und affektive Veränderungen. Der erfolgreiche Abschluss dieses Projekts sollte nützliche Auswirkungen auf die öffentliche Aufklärung und Schadensminderung in Bezug auf den MDMA-Konsum haben und kann auch die Entwicklung möglicher Behandlungsoptionen für chronische MDMA-Konsumenten erleichtern.