Onderzoek naar serotonine-neurotransmissie bij MDMA-gebruikers met behulp van gecombineerde dexfenfluramine-uitdaging en PET-beeldvorming (DEXFEN_PET)

Inleiding: Illegaal gebruik van het psychostimulans 3,4-methyleendioxymethamfetamine (MDMA, "ecstasy") wordt beschouwd als een groot probleem voor de volksgezondheid. In Zwitserland is het aandeel tiener-MDMA-gebruikers de afgelopen jaren voortdurend toegenomen. Volgens een representatief onderzoek uit 2002 heeft ongeveer 3,3% van de 15-16-jarige scholieren in Zwitserland minstens één keer MDMA gebruikt. Vergeleken met de overeenkomstige gegevens uit 1994 (1,8%) en 1998 (1,9%) is de stijging van het MDMA-gebruik onder evident. In een ander onderzoek van het Zwitserse Instituut voor de Preventie van Alcoholisme en Drugsverslaving (SFA/ISPA) rapporteerde 2,2% van de anoniem geïnterviewde proefpersonen tussen 15 en 39 jaar ervaringen met MDMA. Ook wereldwijd is MDMA een van de meest gebruikte illegale psychoactieve drugs geworden, met miljoenen regelmatige gebruikers.

Acute toediening van MDMA produceert een snelle en duidelijke afgifte van serotonine (5-HT) via remming en omkering van de 5-HT-transporter. Sinds het einde van de jaren 80 hebben studies bij niet-menselijke primaten overtuigend bewijs geleverd dat hoge doses MDMA een substantieel en langdurig neurotoxisch verlies veroorzaken van uitsluitend 5-HT zenuwuiteinden met een geassocieerde depletie tot 95% van 5-HT in verschillende hersengebieden. Daarentegen blijven andere neurotransmittersystemen zoals dopamine of noradrenaline onbeschadigd. Vervolgens hebben twee onderzoeken met MDMA-gebruikers ook selectieve verlagingen aangetoond van de concentraties van cerebrospinale vloeistof (CSF) van 5-hydroxyindolazijnzuur, een marker voor 5-HT-depletie. Daarentegen waren de CSF-concentraties van homovanillinezuur of 3-methoxy-4-hydroxyfenylglycol, de belangrijkste metabolieten van dopamine en norepinefrine, onveranderd. Sommige beeldvormende onderzoeken met serotonerge radioliganden toonden verminderde 5-HT-transporter (SERT) -dichtheden in corticale en subcorticale hersengebieden van MDMA-gebruikers. Bovendien hebben elektrofysiologische studies ook veranderingen in het 5-HT-systeem gesuggereerd bij regelmatige gebruikers van MDMA. De meeste van deze bevindingen bij mensen zijn echter sterk bekritiseerd vanwege methodologische tekortkomingen (bijv. kleine steekproeven of gebrek aan specificiteit van de toegepaste radioliganden). Bijgevolg is er tot nu toe geen overtuigend bewijs voor een selectieve serotonerge neurotoxiciteit van MDMA bij mensen. Bovendien staat het mechanisme van MDMA-neurotoxiciteit bij dieren nog steeds ter discussie.

Ondanks deze bedenkingen is consequent aangetoond dat MDMA-gebruikers dosisgerelateerde stoornissen vertonen in het verbaal en visueel-ruimtelijk geheugen, en stoornissen in de uitvoerende functies en het vermogen om beslissingen te nemen. Tot nu toe blijft de neuroanatomische basis van deze neuropsychologische tekorten, en hun relatie met 5-HT-depletie, onduidelijk.

Op basis van diergegevens is het waarschijnlijk dat MDMA bij hoge of cumulatieve doses 5-HT-neuronen in het menselijk brein beschadigt. Vanwege een veelheid aan methodologische problemen en een beperkt aantal onderzoeken bij mensen, kunnen echter nog geen definitieve conclusies worden getrokken of chronische blootstelling aan MDMA een langdurig 5-HT-deficiëntiesyndroom veroorzaakt, met de daaruit voortvloeiende neuropsychiatrische risico's. Om de vermeende neurotoxiciteit van MDMA in het menselijk brein verder aan te pakken, stellen we voor dat, naast de huidige receptormappingstudies, nieuwe functionele assays van serotonerge neurotransmissie nuttig kunnen zijn om dit probleem op te helderen. Concreet stellen we voor dat 5-HT provocatiestudies met behulp van positronemissietomografie (PET) in combinatie met de serotonine releaser dexfenfluramine [(+)FEN] de functionele integriteit van het 5-HT systeem in het levende menselijke brein kunnen testen.

Doelstellingen: Om belemmeringen van eerdere beeldvormingsstudies te overwinnen, stellen we voor om een ​​meer directe benadering te gebruiken om de integriteit van de serotonerge functie in het menselijk brein te beoordelen. Het in kaart brengen van de 5-HT2A-receptor met PET en [18F]-altanserine, in combinatie met (+)FEN-challenge, zal worden gebruikt om de 5-HT-afgiftecapaciteit te onderzoeken bij huidige en voormalige gebruikers van MDMA in vergelijking met niet eerder behandelde controlepersonen.

We verwachten dat de vergelijking van veranderde specifieke binding van [18F]-altanserin aan 5-HT2A-receptoren na (+)FEN-geïnduceerde 5-HT-afgifte zal onthullen of chronisch misbruik van MDMA leidt tot functionele veranderingen in het menselijk brein, en of MDMA gebruikers lopen een verhoogd risico op het ontwikkelen van een chronisch serotonine-deficiëntiesyndroom, mogelijk geassocieerd met cognitieve stoornissen en depressie of angst. Onze biologische marker voor de 5-HT-functie in vivo zal ons in staat stellen om de regionale 5-HT-afgifte topografisch in kaart te brengen en zo te bepalen of de veronderstelde 5-HT-depletie globale of focale gevolgen heeft voor de werking van (+)FEN. De vermeende functionele gevolgen (affectregulatie, cognitie en gedrag) kunnen worden gekoppeld aan gebieden met verminderde 5-HT-transmissie.

Door huidige en voormalige MDMA-gebruikers te onderzoeken, zullen we de reversibiliteit van 5-HT-uitputting beoordelen. Bovendien kan onze (+)FEN-challenge/PET-beeldvormingstechniek gebieden met verhoogde 5-HT-transmissie onthullen als gevolg van hyperinnervatie van 5-HT-dendrieten ("spruiten"), zoals gebeurt bij met MDMA behandelde primaten.

In de loop van de PET-studie zullen we ook cognitieve (bv. aandacht, visueel en werkgeheugen, leren, uitvoerende functie) en affectieve functies (bijv. angst, impulsiviteit), vermoedelijk veranderd door chronisch MDMA-gebruik. Met behulp van correlationele analyses willen we bepalen of afgebakende gebieden met een veranderde 5-HT-functie geassocieerd zijn met specifieke stoornissen in cognitieve en/of gedragsparameters.

Huidige status van het project en pilootgegevens: De radiosynthese van de tracer [18F]-altanserine werd vastgesteld en gevalideerd volgens de GMP-richtlijnen. De studie en het gebruik van (+)FEN en [18F]-altanserin is al goedgekeurd door de lokale ethische commissie, Swissmedic en het Zwitserse Federale Bureau voor Volksgezondheid (BAG). Bovendien zijn meer dan 50 huidige en voormalige MDMA-gebruikers en 20 drugsnaïeve controlepersonen gescreend en bleken ze te voldoen aan de algemene inclusiecriteria. We hebben onze methode toegepast op vier gezonde menselijke vrijwilligers om ons concept te bewijzen. De PET-scans werden metaboliet gecorrigeerd en genormaliseerd volgens Logans grafische methode. De regio's van op interesses gebaseerde analyse werden uitgevoerd met PMOD. We vonden dat het schijnbare distributievolume (DV) van [18F]-altanserin in alle hersengebieden sterk was afgenomen met ongeveer 11 tot 15%. De voorgestelde methode is dus geschikt om de afgiftecapaciteit van 5-HT bij mensen te onderzoeken.

Werkhypothesen: We veronderstellen dat (+)FEN-opgewekte 5-HT-afgifte de beschikbaarheid van 5-HT2A-receptoren voor [18F]-altanserine merkbaar zal veranderen, met een patroon dat de ruimtelijk heterogene kwetsbaarheid van 5-HT-innervaties voor MDMA onthult. We voorspellen dat [18F]-altanserin DV na (+)FEN-provocatie in mindere mate zal afnemen bij huidige MDMA-gebruikers in vergelijking met MDMA-naïeve controlepersonen. Op basis van diergegevens en recente neuroimaging-onderzoeken bij mensen veronderstellen we dat functioneel herstel bij voormalige MDMA-gebruikers zich zal manifesteren door een normalisatie of overschrijding van de serotonine-afgiftecapaciteit.

5-HT-neurotransmissie zal niet homogeen worden verminderd bij chronische MDMA-gebruikers, maar toxische effecten zullen het duidelijkst zijn in de frontale cortex en subcorticale structuren zoals caudate nucleus en thalamus; deze regio's worden geïnnerveerd door fijne vezels die voortkomen uit de dorsale raphe-kernen die bijzonder gevoelig zijn voor MDMA-neurotoxiciteit bij niet-menselijke primaten. Op basis van resultaten van recent onderzoek bij mensen verwachten we bovendien een dosisgerelateerde verslechtering van cognitieve functies, vooral van geheugen en leren, evenals een verhoogde toestandsangst bij huidige MDMA-gebruikers, gevolgd door verbetering na het stoppen met drugsgebruik, hoewel herstel mogelijk is. onvolledig zijn. Ten slotte veronderstellen we dat de mate van verslechtering van cognitieve functies significant zal correleren met de gemeten vermindering van de 5-HT-functie.

Onderzoeksopzet: Om de 5-HT-neurotransmissie bij huidige MDMA-gebruikers, voormalige MDMA-gebruikers en MDMA-naïeve controlepersonen te vergelijken, zullen 16 proefpersonen per groep worden onderzocht met [18F]-altanserin PET onder twee omstandigheden. Op twee dagen - gescheiden door een interval van 7 dagen - krijgen proefpersonen, in willekeurige volgorde, placebo of 60 mg (+)FEN. Twee uur later worden de proefpersonen in de GE PET/CT geplaatst met het hoofd gedeeltelijk geïmmobiliseerd. Na verkrijging van een lage dosis CT-transmissiescan, zal [18F]-altanserin (250 MBq, hoge specifieke activiteit) intraveneus worden toegediend als een bolus gedurende 30 seconden, en dynamische PET-gegevens zullen gedurende 90 minuten worden verkregen als een reeks van 36 frames oplopend in duur van één minuut tot tien minuten. Vervolgens ondergaan proefpersonen een reeks cognitieve taken van de Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Bovendien zullen potentiële affectieve reacties op de afgifte van 5-HT, verwachte groepsverschillen en het tijdsverloop van affectieve reactie worden beoordeeld door herhaald gebruik van psychometrische vragenlijsten, met name de State-Trait Anxiety Inventory (STAI) en Adjective Mood Rating Scale (AMRS). ). Met tussenpozen tijdens de uitgebreide scan- en cognitieve testen zullen veneuze bloedmonsters worden verzameld voor analyse van (+)FEN-, prolactine- en cortisolconcentraties volgens standaard klinische procedures. De neuro-endocriene reacties zullen worden gecorreleerd met de individuele PET- en neuropsychologische testresultaten.

Onderwerpen en screeningprocedure: Deelnemers aan het onderzoek worden geworven door middel van flyers die worden uitgedeeld op locaties die verband houden met de "techno"- en "rave"-scene in Zürich, met de hulp van lokale verenigingen die betrokken zijn bij drugspreventie/-informatie en schadebeperking. Experimentele groepen worden gematcht op geslacht, leeftijd en cannabisgebruik. Zestien proefpersonen van beide geslachten, in de leeftijd van 18 tot 35 jaar, zullen worden geworven voor elk van de volgende drie experimentele groepen: 1) Huidige MDMA-gebruikers (zelf geschat levenslang gebruik van ≥ 50 tabletten "XTC", de laatste inname dateert van de afgelopen 4 weken), 2) voormalige MDMA-gebruikers (zelf geschat gebruik in het hele leven van ≥ 50 tabletten, maar de proefpersonen zullen minstens één jaar gestopt zijn met het gebruik van ecstasy voordat ze werden opgenomen), en 3) MDMA-naïeve controlepersonen.

De gezondheid van proefpersonen zal worden bepaald door een algemeen medisch onderzoek inclusief elektrocardiogram en standaard laboratoriumparameters. Om proefpersonen met huidige of vroegere psychiatrische aandoeningen uit te sluiten, worden alle proefpersonen beoordeeld en gediagnosticeerd door een klinisch psycholoog met behulp van de SKID-I. Potentiële proefpersonen krijgen bij werving uitgebreide achtergrondinformatie over toediening van (+)FEN, neuropsychologische tests, PET-maatregelen en bijbehorende (stralings)risico's en worden vervolgens uitgenodigd om hun schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven. Bijzondere aansprakelijkheid wordt gedekt door de hospitalisatieverzekering voor alle proefpersonen die aan dit project deelnemen. Zwangerschap is een uitsluitingscriterium; alle vrouwelijke potentiële proefpersonen moeten akkoord gaan met het uitvoeren van een zwangerschapstest voordat ze aan de studie beginnen.

Er wordt een gedetailleerde geschiedenis van het gebruik van psychoactieve drugs bijgehouden, inclusief het type drugs, het eerste en laatste gebruik en het geschatte totale gebruik. Alle proefpersonen moeten ermee instemmen zich te onthouden van het gebruik van psychoactieve drugs (behalve nicotine en cannabis) gedurende ten minste twee weken vóór de eerste PET-scan. Aan het begin van elk van de twee experimentele dagen worden urinemonsters verzameld en gescreend op de aanwezigheid van psychoactieve drugs of metabolieten.

Relevantie van het project: Onze methodologie zal ons in staat stellen om serotonerge functies in het levende menselijke brein kwantitatief te beoordelen. De nieuwe combinatie van (+)FEN-geïnduceerde afgifte van 5-HT uit intracellulaire opslagblaasjes en daaropvolgende PET-beoordeling van competitief gewijzigde [18F]-altanserinebinding aan postsynaptische 5-HT2A-receptoren zal een meer directe biologische marker van in vivo serotoninefunctie opleveren dan tot nu toe beschikbaar was. Door deze nieuwe farmacologische uitdaging/PET-neuroimaging-benadering toe te passen op groepen huidige en voormalige gebruikers van MDMA, zullen we in staat zijn belangrijk nieuw inzicht te verwerven in de gedebatteerde functionele gevolgen van MDMA-gebruik, met name wat betreft de controverse over de omkeerbaarheid van 5-HT-veranderingen. na stopzetting van het gebruik van MDMA. Het topografische in kaart brengen van regionale 5-HT-afgifte na (+)FEN-challenge in twee groepen MDMA-gebruikers en in een drugsnaïeve cohort zal helpen om de controversiële kwestie te beoordelen als chronische MDMA-gebruikers het risico lopen een wereldwijde 5-HT-deficiëntie te ontwikkelen syndroom, gekenmerkt door cognitieve en affectieve veranderingen. Succesvolle voltooiing van dit project zou nuttige implicaties moeten hebben voor openbare voorlichting en schadebeperking met betrekking tot MDMA-gebruik, en kan ook de ontwikkeling van mogelijke behandelingsopties voor chronische MDMA-gebruikers vergemakkelijken.