결합된 Dexfenfluramine Challenge 및 PET 이미징을 사용한 MDMA 사용자의 세로토닌 신경 전달 조사 (DEXFEN_PET)

소개: 정신 자극제인 3,4-메틸렌디옥시메탐페타민(MDMA, "엑스터시")의 불법 사용은 주요 공중 보건 문제로 간주됩니다. 스위스에서는 최근 몇 년 동안 십대 MDMA 사용자의 비율이 지속적으로 증가했습니다. 2002년의 대표적인 조사에 따르면 스위스의 15-16세 학생 중 약 3.3%가 MDMA를 최소 한 번 이상 복용했습니다. 1994년(1.8%)과 1998년(1.9%)의 해당 데이터와 비교하면 MDMA 사용 증가가 뚜렷합니다. SFA/ISPA(Swiss Institute for the Prevention of Alcoholism and Drug Addiction)의 또 다른 조사에서 15세에서 39세 사이의 익명 인터뷰 대상자 중 2.2%가 MDMA 사용 경험을 보고했습니다. 또한 전 세계적으로 MDMA는 수백만 명의 일반 사용자가 사용하는 가장 널리 사용되는 불법 향정신성 약물 중 하나가 되었습니다.

MDMA의 급성 투여는 5-HT 수송체의 억제 및 역전을 통해 세로토닌(5-HT)의 신속하고 현저한 방출을 생성합니다. 1980년대 후반부터 인간이 아닌 영장류에 대한 연구는 고용량의 MDMA가 독점적인 5-HT 신경 말단의 상당하고 지속적인 장기간의 신경독성 손실을 유발하여 5-HT의 최대 95%까지 고갈시킨다는 설득력 있는 증거를 제공했습니다. 여러 뇌 영역에서 대조적으로, 도파민이나 노르에피네프린과 같은 다른 신경 전달 시스템은 손상되지 않은 상태로 남아 있습니다. 그 후 MDMA 사용자를 대상으로 한 두 연구에서 5-HT 고갈의 지표인 5-하이드록시 인돌아세트산의 뇌척수액(CSF) 농도가 선택적으로 감소하는 것으로 나타났습니다. 대조적으로, 도파민과 노르에피네프린의 주요 대사산물인 호모바닐산 또는 3-메톡시-4-하이드록시페닐글리콜의 CSF 농도는 변하지 않았습니다. 세로토닌성 방사성리간드를 사용한 일부 영상 연구에서는 MDMA 사용자의 피질 및 피질하 뇌 영역에서 5-HT 수송체(SERT) 밀도가 감소한 것으로 나타났습니다. 또한, 전기생리학적 연구는 MDMA의 정규 사용자에서 5-HT 시스템의 변경을 제안했습니다. 그러나 인간에 대한 이러한 발견의 대부분은 방법론적 결함(예: 작은 샘플 크기 또는 적용된 방사성 리간드의 특이성 부족). 결과적으로 인간에 대한 MDMA의 선택적 세로토닌성 신경독성에 대한 확실한 증거는 아직 없습니다. 더욱이, 동물에서 MDMA 신경독성의 기전은 여전히 ​​논쟁 중이다.

이러한 의구심에도 불구하고 MDMA 사용자는 복용량과 관련된 언어 및 시각-공간 기억 장애, 실행 기능 및 의사 결정 인지 장애를 보이는 것으로 일관되게 나타났습니다. 지금까지 이러한 신경심리학적 결손의 신경해부학적 기초와 5-HT 고갈과의 관계는 불분명합니다.

동물 데이터를 기반으로 MDMA를 고용량 또는 누적 투여하면 인간 뇌의 5-HT 뉴런이 손상될 가능성이 있습니다. 그러나 많은 방법론적 문제와 인간을 대상으로 수행된 제한된 수의 연구로 인해 만성 MDMA 노출이 결과적으로 신경 정신병 위험과 함께 오래 지속되는 5-HT 결핍 증후군을 유발하는지 여부에 대한 확고한 결론을 아직 확립할 수 없습니다. 인간 뇌에서 MDMA의 추정되는 신경독성을 더 다루기 위해, 우리는 현재의 수용체 매핑 연구 외에도 세로토닌성 신경전달의 새로운 기능 분석이 이 문제를 명확히 하는 데 유용할 수 있다고 제안합니다. 구체적으로 세로토닌 방출제인 덱스펜플루라민[(+)FEN]과 함께 양전자 방출 단층 촬영(PET)을 사용하는 5-HT 챌린지 연구가 살아있는 인간 뇌에서 5-HT 시스템의 기능적 무결성을 테스트할 수 있다고 제안합니다.

목표: 이전 이미징 연구의 장애를 극복하기 위해 우리는 인간 두뇌의 세로토닌 기능의 무결성을 평가하기 위해 보다 직접적인 접근 방식을 사용할 것을 제안합니다. PET 및 [18F]-알탄세린과 함께 5-HT2A 수용체 매핑을 (+)FEN 챌린지와 함께 사용하여 현재 및 이전 MDMA 사용자의 5-HT 방출 능력을 약물 무경험 대조군 대상과 비교하여 조사해야 합니다.

우리는 (+)FEN-유도 5-HT 방출 후 5-HT2A 수용체에 대한 [18F]-알탄세린의 변경된 특이적 결합의 비교가 MDMA의 만성 남용이 인간 뇌의 기능적 변화를 초래하는지 여부를 밝힐 것으로 기대합니다. 사용자는 인지 장애 및 우울증 또는 불안과 관련이 있을 수 있는 만성 세로토닌 결핍 증후군이 발생할 위험이 증가합니다. 생체 내 5-HT 기능에 대한 우리의 생물학적 마커는 우리가 지역 5-HT 릴리스를 지형적으로 매핑할 수 있게 하여 가정된 5-HT 고갈이 (+)FEN의 작용에 대한 글로벌 또는 초점 결과를 갖는지 여부를 결정할 수 있습니다. 추정되는 기능적 결과(조절, 인지 및 행동에 영향을 미침)는 감소된 5-HT 전송 영역과 연결될 수 있습니다.

현재 및 이전 MDMA 사용자를 조사하여 5-HT 고갈의 가역성을 평가합니다. 또한, 우리의 (+)FEN 챌린지/PET 이미징 기술은 MDMA 처리된 영장류에서 발생하는 것처럼 5-HT 수상돌기("발아")의 과신경분포로 인해 증가된 5-HT 전송 영역을 나타낼 수 있습니다.

PET 연구 과정에서 인지(예: 주의, 시각 및 작업 기억, 학습, 실행 기능) 및 정서 기능(예: 불안, 충동), 만성 MDMA 사용으로 인해 변경된 것으로 의심됩니다. 상관관계 분석을 사용하여 변경된 5-HT 기능의 제한된 영역이 인지 및/또는 행동 매개변수의 특정 장애와 관련이 있는지 확인하는 것을 목표로 합니다.

프로젝트 및 파일럿 데이터의 현재 상태: 추적자 [18F]-altanserin의 방사성 합성이 GMP 지침에 따라 확립되고 검증되었습니다. (+)FEN 및 [18F]-altanserin의 연구 및 사용은 이미 지역 윤리 위원회인 Swissmedic과 스위스 연방 공중 보건국(BAG)의 승인을 받았습니다. 또한, 50명 이상의 현재 및 이전 MDMA 사용자와 20명의 약물 경험이 없는 통제 대상자를 선별하여 일반적인 포함 기준을 충족하는 것으로 나타났습니다. 우리는 우리의 개념을 증명하기 위해 4명의 건강한 지원자에게 우리의 방법을 적용했습니다. PET 스캔은 Logan의 그래픽 방법에 따라 대사산물을 보정하고 정규화했습니다. 관심 영역 기반 분석은 PMOD로 수행되었습니다. 우리는 [18F]-altanserin의 겉보기 분포 부피(DV)가 모든 뇌 영역에서 약 11~15%까지 크게 감소함을 발견했습니다. 따라서 제안된 방법은 인간의 5-HT 방출 능력을 조사하는 데 적합합니다.

작업 가설: 우리는 (+)FEN 유발 5-HT 릴리스가 MDMA에 대한 5-HT 신경분포의 공간적으로 이질적인 취약성을 드러내는 패턴으로 [18F]-altanserin에 대한 5-HT2A 수용체의 가용성을 눈에 띄게 변경시킬 것이라는 가설을 세웁니다. 우리는 [18F]-알탄세린 DV가 (+)FEN 챌린지에 따라 MDMA 순진한 대조군 대상에 비해 현재 MDMA 사용자에서 더 적은 정도로 감소할 것으로 예측합니다. 동물 데이터와 인간에 대한 최근의 신경 영상 연구를 기반으로 우리는 이전 MDMA 사용자의 기능 회복이 세로토닌 방출 용량의 정상화 또는 초과로 나타날 것이라는 가설을 세웁니다.

5-HT 신경 전달은 만성 MDMA 사용자에서 균질하게 감소하지 않지만 그 독성 효과는 미상핵 및 시상과 같은 전두엽 피질 및 피질 하부 구조에서 가장 분명합니다. 이 영역은 인간이 아닌 영장류에서 MDMA 신경 독성에 특히 민감한 등쪽 솔기 핵에서 발생하는 미세 섬유에 의해 자극됩니다. 최근의 인간 연구 결과를 기반으로, 우리는 현재 MDMA 사용자의 상태 불안 증가뿐만 아니라 특히 기억력과 학습의 용량 관련 인지 기능 손상을 예상하고 약물 사용 중단 후 개선될 것으로 예상합니다. 불완전하다. 마지막으로, 우리는 인지 기능의 장애 정도가 5-HT 기능의 측정된 감소와 유의미한 상관관계가 있을 것이라는 가설을 세웁니다.

연구 설계: 현재 MDMA 사용자, 이전 MDMA 사용자 및 MDMA 경험이 없는 대조군 대상자의 5-HT 신경전달을 비교하기 위해 그룹당 16명의 대상자를 두 가지 조건에서 [18F]-altanserin PET로 검사합니다. 7일 간격으로 분리된 2일에 피험자는 무작위 순서로 위약 또는 60mg(+)FEN을 투여받습니다. 2시간 후 피험자는 머리를 부분적으로 고정한 상태로 GE PET/CT에 배치됩니다. 저선량 CT 전송 스캔 획득 후, [18F]-altanserin(250MBq, 높은 비활성도)을 30초에 걸쳐 정맥 내로 투여하고 동적 PET 데이터를 90분 동안 일련의 36프레임으로 획득합니다. 지속 시간이 1분에서 10분으로 증가합니다. 그 후 피험자는 CANTAB(Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)에서 일련의 인지 과제를 받게 됩니다. 또한, 5-HT 방출에 대한 잠재적 정서적 반응, 예상되는 그룹 차이 및 정서적 반응의 시간 경과는 정신 측정 설문지, 특히 STAI(State-Trait Anxiety Inventory) 및 AMRS(Adjective Mood Rating Scale)의 반복 사용을 통해 평가됩니다. ). 확장된 스캐닝 및 인지 테스트 동안 간격으로 표준 임상 절차에 따라 (+)FEN, 프로락틴 및 코르티솔 농도 분석을 위해 정맥혈 샘플을 수집합니다. 신경내분비 반응은 개별 PET 및 신경심리학적 검사 결과와 상관관계가 있습니다.

피험자 및 심사 절차: 연구 참가자는 취리히의 "테크노" 및 "레이브" 장면과 관련된 위치에 배포된 전단지를 통해 약물 예방/정보 및 피해 감소와 관련된 지역 협회의 도움을 받아 모집됩니다. 실험 그룹은 성별, 연령 및 대마초 사용에 대해 일치합니다. 18세에서 35세 사이의 남녀 16명의 피험자가 다음 3개의 실험 그룹 각각에 대해 모집됩니다. 지난 4주), 2) 이전 MDMA 사용자(평생 ≥ 50정을 사용한다고 스스로 추정하지만 대상자는 포함되기 전 최소 1년 동안 엑스터시 사용을 중단했을 것임) 및 3) MDMA에 노출되지 않은 대조군 대상자.

피험자의 건강은 심전도 및 표준 실험실 매개변수를 포함하는 일반 건강 검진에 의해 결정됩니다. 현재 또는 과거 정신 질환이 있는 피험자를 제외하기 위해 모든 피험자는 SKID-I를 사용하여 임상 심리학자가 평가하고 진단합니다. 모집하는 동안 잠재적 피험자에게 (+)FEN 투여, 신경심리학적 검사, PET 측정 및 관련(방사선) 위험에 관한 광범위한 배경 정보가 제공되고 서면 동의를 받도록 요청됩니다. 특별 책임은 이 프로젝트에 참여하는 모든 피험자에 대해 병원 보험에 의해 보장됩니다. 임신은 제외 기준입니다. 모든 여성 잠재적 테스트 피험자는 연구에 참여하기 전에 임신 테스트를 수행하는 데 동의해야 합니다.

약물 유형, 처음 및 마지막 사용, 예상 총 사용을 포함하여 향정신성 약물 사용의 상세한 이력이 기록됩니다. 모든 피험자는 첫 번째 PET 스캔 전 최소 2주 동안 향정신성 약물(니코틴 및 대마초 제외)을 사용하지 않는 데 동의해야 합니다. 2일의 실험 시작 시 소변 샘플을 채취하여 향정신성 약물 또는 대사 물질의 존재 여부를 검사합니다.

프로젝트의 관련성: 우리의 방법론을 통해 살아있는 인간 뇌의 세로토닌 기능을 정량적으로 평가할 수 있습니다. (+)FEN에 의해 ​​유도된 세포 내 저장 소포로부터의 5-HT 방출과 시냅스 후 5-HT2A 수용체에서 경쟁적으로 변경된 [18F]-알탄세린 결합에 대한 후속 PET 평가의 새로운 조합은 생체 내 세로토닌 기능의 보다 직접적인 생물학적 마커를 제공할 것입니다. 지금까지 사용 가능한 것보다. MDMA의 현재 및 이전 사용자 그룹에 이 새로운 약리학적 도전/PET 신경 영상 접근 방식을 적용함으로써 우리는 특히 5-HT 변화의 가역성에 대한 논쟁과 관련하여 논쟁 중인 MDMA 사용의 기능적 결과에 대한 중요한 새로운 통찰력을 얻을 수 있을 것입니다. MDMA 사용 중단 후. 두 그룹의 MDMA 사용자와 약물 순진한 코호트에서 (+)FEN 도전에 따른 지역 5-HT 릴리스의 지형 매핑은 만성 MDMA 사용자가 글로벌 5-HT 결핍이 발생할 위험에 직면하는 경우 논쟁적인 문제를 평가하는 데 도움이 될 것입니다. 인지 및 정서적 변화를 특징으로 하는 증후군. 이 프로젝트의 성공적인 완료는 MDMA 사용과 관련된 대중 교육 및 피해 감소에 유용한 영향을 미치고 만성 MDMA 사용자를 위한 가능한 치료 옵션 개발을 촉진할 수도 있습니다.